中国处方药2003（12）：26～30；2004（1）：42～48
湖北省医药工业研究院 陈本川 陈历胜
病毒感染引起的疾病严重危害人类的健康和生命。随着艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等危害大、发病率高、难于治愈的病毒性疾病在全球广泛蔓延以及这些疾病对现有的抗病毒药物产生耐药性，这给临床治疗增加了新的难度；此外，流感病毒、冠状病毒等呼吸道病毒基因的变异出现新的变种病毒或病毒株多次暴发全球局部区域大范围流行，都迫切需要新的预防和治疗药物，这也促进了新药的研制与开发。近几年来，随着病毒学及相关学科的发展，分离和确证许多病毒性疾病的病原体，并通过测定基因序列，了解病毒基因特异性酶的性质及其在复制过程所起的作用，为新药的筛选与研究创造了良好的条件，开发出一批新作用机制的药物。此外，抗病毒药已扩大应用于其它领域，如水产业和畜牧养殖业等，使抗病毒药成为世界医药市场令人关注的领域。本文回顾近期抗病毒新药的研究与开发现状，展望其市场发展前景，并对某些重要品种的临床应用作简要介绍，对前文[中国处方药2003，（6）：19～21]论述不妥或遗漏之处也予以更正和补充。
一、国内外抗病毒药物的研究现状
（一）、国外批准上市的抗病毒药物
2001年元月至2003年10月底国外首次上市抗病毒新药共7个：
1、盐酸缬更昔洛韦*（valganciclovir hydrochloride、ValcyteTM）系广谱抗疱疹病毒药更昔洛韦的前体药，Hoffman-La Roche公司开发，FDA 2001年5月29日批准治疗HIV感染者因感染巨细胞病毒（CMV）所致急性视网膜炎；2003年5月29扩大适应症，用于预防和治疗器官移植者继发CMV感染。制剂为片剂：0.45g/片。
2、富马酸替诺福韦酯*（tenofovir disoproxil fumarate 、VireadTM）系HIV核苷酸类逆转录酶抑制剂及乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，Gilead公司开发，FDA 2001年10月26日批准与其他抗逆转录病毒药联用治疗HIV感染患者。制剂为片剂：300mg/片，
3、阿德福韦酯*（adefovir dipivoxil、HepseraTM）系HIV核苷酸类逆转录酶抑制剂及乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，Gilead公司开发，FDA 2002年9月20日批准用于治疗慢性乙型肝炎，制剂为片剂：10mg/片。
4、enfuvirtide（FuzeonTM），系HIV融合抑制剂，Hoffman-La Roche公司开发，FDA 2003年5月13日批准用于经“鸡尾酒”疗法治疗无效或产生耐药性的HIV感染者。制剂为皮下注射剂：90mg/瓶。
5、恩曲他滨*（emtricitabine、EmtrivaTM）系HIV核苷类逆转录酶抑制剂及乙肝病毒DNA聚合酶抑制剂，Gilead公司开发，FDA 2003年7月2日批准与其他抗逆转录酶病毒药联用治疗的HIV感染患者，制剂为胶囊：200mg/粒。
6、atazanavir sulfate（ReyatazTM），系HIV蛋白酶抑制剂，Bristol-Myers Squibb公司开发，FDA 2003年6月20日批准与其他抗逆转录酶病毒药联用治疗的HIV感染患者，制剂为胶囊：100 mg、150mg、200mg/粒。
7、fosamprenavir calcium（LexivaTM）系HIV蛋白酶抑制剂安普那韦（Amprenavir）的前体药，GlaxoSmithKline公司开发，FDA 2003年10月20日批准与其他抗逆转录酶病毒药联用治疗的HIV感染患者，制剂为片剂：700mg/片。
（二）、国外批准已上市的抗病毒药物开发新制剂、制剂新规格及扩大适应症
1、注射用喷昔洛韦（LumavirTM），Novartis公司开发，2001年6月4日英国批准上市，治疗疱疹病毒感染，冻干粉针剂：250mg/瓶、500mg/瓶。
2、司他夫定缓释胶囊（Zerit XRTM），Bristol-Myers Squibb公司开发，FDA 2002年12月31日批准上市，一日给药一次。有4种规格：37.5mg、50mg、75mg、100mg/粒。
3、依非韦伦（SustivaTM），Bristol-Myers Squibb公司开发，FDA于2002年2月1日批准新规格片剂（300mg/片、600mg/片），一日给药一次。
4、FDA分别于2001年7月25日及2002年12月3日批准利巴韦林胶囊（RebetolTM、 CopegusTM）口服200mg，一日5次，体重在75kg以上者，一日6次；加用Schering-Plough或Hoffman-La Roche公司的重组基因干扰素聚乙二醇复合物PegIntronTM或PegasysTM肌肉注射300万IU，一周一次，治疗丙型病毒性肝炎。
5、FDA 2003年8月8日批准盐酸伐昔洛韦（ValtrexTM）扩大适应症，预防复发生殖器疱疹及治疗唇疱疹。免疫功能正常患者预防复发生殖器疱疹，口服1000mg，一日一次；年复发生殖器疱疹少于9次者，口服500mg，一日一次；肾功能不全者延长服药间隔。治疗唇疱疹在疱疹发作12小时内，口服2000mg，一日2次，次日剂量减半，肾功能不全者延长服药间隔或剂量递减。
6、FDA 2002年12月30日批准阿昔洛韦5%霜剂扩大适应症治疗唇疱疹。
（三）、国外在研的抗病毒药物
据不完全统计，2001年至今国外在研的抗病毒药物总数401个，其中抗HIV药物177个，其他抗病毒药224个；2003年仍在研究的品种261个，其中抗HIV药物119个，其他抗病毒药142个；已进入Ⅲ及Ⅱ临床试验的品种，抗HIV药分别为9及29个；抗肝炎病毒药为6及7个；抗疱疹病毒药为1及20个；抗呼吸道病毒药各为2个。预计2004～2005年可能批准上市的抗病毒药有：HIV逆转录酶抑制剂capravirine (AG-1549)、抗乙肝病毒药恩替卡韦**（enticavir）、免疫调节制BAM-205治疗慢性乙型和丙型肝炎等。可能批准扩大适应症的药物有阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）治疗艾滋病，恩曲他滨*（emtricitabine）治疗乙型肝炎。抗病毒药物开发的难度较大，受多种因素制约，经Ⅰ～Ⅲ期临床试验的品种淘汰率高达70%以上；2003年美国FDA经审查，未通过3个已完成Ⅲ临床试验的新药上市申请：抗流感病毒药peramivir，治疗感冒病毒药pliconaril和抗疱疹病毒药resiquimod，要求继续扩大临床试验，提供其有效性的依据。
（四）、我国批准生产的抗病毒药物
2001年元月至2003年10月底我国批准生产的抗病毒新药共7个品种：
1、盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液（2001-12-7）
2、齐多夫定及其片剂和胶囊（2002-8-6）、冻干粉针注射剂（2003）。
3、司他夫定及其胶囊（2002-9-30）。
4、去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂（02-9-10），肠溶胶囊 （2002-11-6）。
5、奈韦拉平及其片剂（2002-10-23）
6、咪喹莫特及其5 %乳膏（2003-2-13）
7、硫酸茚地那韦及其片剂（2003-5-6）
（五）、我国利用已投产的抗病毒药开发新制剂有：
1、膦甲酸钠滴眼液（2001-9-28）、氯化钠注射液（2003-2-13）。
2、阿昔洛韦分散片（01-9-18）、凝胶（01-3-14）、氯化钠注射液（01-3-14）、缓释片（01-3-14）、咀嚼片（02-4-3）和葡萄糖注射液（02-10-29）。
3、利巴韦林冻干粉针注射剂（02-10-29）。
4、更昔洛韦氯化钠输液（02-7-19）、胶囊（03-8-15）。
5、盐酸伐昔洛韦颗粒剂（01-5-27）。
6、喷昔洛韦凝胶（03-8-15）。
（六）、我国在研的抗病毒药物
1、已完成临床试验研究，待批生产文号的品种有：抗疱疹病毒药更昔洛韦0.1%滴眼液、1%眼膏和0.15%眼用凝胶。
2、已获临床试验批准文号，正在开展临床研究的品种有：抗流感病毒药阿比朵尔及片剂和胶囊、盐酸金刚乙胺糖浆剂，盐酸伐昔洛韦滴眼液，抗疱疹病毒药二十二烷醇及其乳膏
3、已完成临床前研究工作，申报临床试验的品种有：阿昔洛韦缓释胶囊，盐酸伐昔洛韦分散片、泛昔洛韦缓释胶囊和颗粒剂，注射用喷昔洛韦冻干粉针及氯化钠注射液，利巴韦林吸入溶液、缓释颗粒剂和缓释片，盐酸金刚烷胺注射液，阿比朵尔干混悬剂、颗粒剂、分散片和滴丸，阿德福韦酯及其片剂和胶囊，治疗病毒性肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊，抗HIV蛋白酶抑制剂利托那韦及口服液，甲磺酸沙奎那韦及胶囊等
（六）、获得我国进口注册证的抗病毒药物
1、至2003年10月底已获得国家食品药品监督管理局药品进口注册证的抗病毒药有：阿昔洛韦原料药（10、25kg/桶，印度Ranbaxy）及5%乳膏（可包，250mg/5g/支×50/盒）和片剂（可包，200mg/片×10/盒，台湾地区永信；舒维疗，Glaxo-Wellcome公司）、更昔洛韦胶囊（赛美维，250mg/粒）和冻干粉针剂（500mg/支，Roche），泛昔洛韦（泛维尔，250mg/片×15、21片/盒，美国SKB），喷昔洛韦原料药，溴呋啶片剂（好乐平恩，125mg/片，德国），盐酸伐昔洛韦片（维思德，500mg/片，GSK），曲金刚胺1%凝胶（德国Merz），齐多夫定胶囊（立威妥，100mg/粒×100/盒、250mg/粒×40/盒，英国GW；奥贝奇，100mg/粒×50/盒、×100/盒，加拿大Apotex Inc.），司坦夫定胶囊(赛瑞特，20 mg/粒、30 mg/粒、40 mg/粒×60/瓶，美国BMS)，拉米夫定原料药（30kg/袋/桶，新加坡GW）及片剂（贺普丁，100mg/片；益平维150mg/片、400mg/片，60片/盒）和口服液（益平维，10mg/ml×240ml/盒，英国GW），去羟肌苷分散片（惠妥滋，25mg/片×60/盒，100 mg/片×60/盒，美国BMS），依非韦伦片剂（施多宁，600mg/片）及胶囊（50mg、100mg、200mg/粒），硫酸阿巴卡韦片剂（赛进300mg/片×90/盒）及口服液（4.8g/240ml/瓶/盒，奈韦拉平片剂（维乐命200mg/片×10，60/盒，德国B-I）和口服混悬液（2.4g/240ml/瓶，美国R.P.Scherer ）、洛匹那韦/利托那韦口服液和软胶囊（abbott）、硫酸茚地那韦胶囊（佳息患，100mg、200mg、400mg/粒×90/瓶，Merck＆Co），利托那韦口服液和软胶囊（艾治威，80mg/ml×200ml；100mg/粒）、甲磺酸沙奎那韦胶囊（inrirase，200mg/粒×270/瓶，瑞士Roche）和胶丸（复得维，200mg/粒×180/瓶，德国R.P.Scherer GmbH），齐多拉米双夫定片combivir（双汰芝，60片/盒，澳大利亚GW）、阿巴卡韦双夫定片（三协唯，60片/瓶/盒，英国GW），磷酸奥司他韦预制颗粒和胶囊（达菲，75mg/粒，Roche）、聚乙二醇干扰素α-2b注射剂和重组干扰素α-2b注射剂等。
2、正在申进口注册证的抗病毒药物有：抗肝炎病毒药Telbivudine、阿德福韦酯，抗疱疹病毒药盐酸缬更昔洛韦片剂等。国外正在研制的抗肝炎病毒药恩替卡韦（enticavir）和阿德福韦酯的衍生物LY-582563/MCC-478拟在中国申请临床试验，近期已撤消申请。
二、抗病毒药物的销售市场及其发展前景
（一）、国外市场状况和发展趋势
慨况
近几年国外抗病毒药物销售市场呈现出强劲的上升趋势，1997年抗病毒药在世界七大主要药物市场（美、英、法、德、意、西班牙和日本）的销售总额为46.1亿，1998年为54.5亿，1999年为62.9亿，2000年为71亿，2001年为84亿，2002年近100亿，预计2007年将超过140亿美元。表1列出2000年至2003年6月底世界几个跨国制药公司主要抗病毒药品种的销售额。
据统计，在2002年世界最畅销的200种处方药中，抗病毒药有11个品种，销售总额76.17亿美元，比2001年的59.60亿美元增长27.8%。11个销售额超过3亿美元的抗病毒处方药中，抗艾滋病毒药有8个，销售额39.01亿；抗疱疹病毒药2个，销售额9.80亿，3种ａ-干扰素与利巴韦林合用治疗病毒性肝炎增长最快，销售额为27.36亿，比2001年的14.47亿增长89.1%；排名从第28位上升至第11位。以下对几个重要类别和重要品种的发展趋势作简要分析。
表1、2000～2003年抗病毒药销售额及发展趋势
单位：亿美元
抗HIV药物
抗HIV药物销售市场是近年来发展最迅猛的领域，1987年第一个抗HIV逆转录酶抑制剂齐多夫定（zidovudine）首次在英国上市，1991～1994年相继上市3个抗HIV逆转录酶抑制剂：去羟肌苷（didanosine），扎西他滨(zacitabine,)和司他夫定（stavudine），1994年抗HIV药物的销售额为4.6亿美元，占当年抗病毒药销售总额的21.3%，1995年至2003年10月底共有16个作用机制不同的抗HIV药物投入临床使用，其中8个HIV蛋白酶抑制剂，4个核苷类HIV逆转录酶抑制剂，3个非核苷类逆转录酶抑制剂和1个HIV与受体细胞融合抑制剂，另有2个HIV逆转录酶抑制剂的复方制剂：Combivir和Trizivir。采用“鸡尾酒”疗法或多药联用，既减少HIV出现耐药性，也可改善HIV感染者的适从性和不良反应，HIV销售市场得到迅速发展。1997年的销售额为31.9亿美元，1998年为41.8亿，1999年为47.7亿，分别占当年抗病毒药物市场份额的69.2%、76.7%、75.8%。进入21世纪，在以南非为首的南部非洲及巴西、印度、泰国和中国等相对较贫穷的发展中国家HIV感染者和艾滋病患者的发病率迅速增加，由于承受不了进口药昂贵的药费，迫使这些国家自主开发抗HIV药物，甚至仿制国外还在专利保护期内的抗HIV药；同时，国际社会通过联合国艾滋病防疫署和国际红十字会等组织对生产抗HIV药物的制药企业施加压力，要求降低非赢利性的药价，故其销售市场受到一定的影响，增长趋势减慢。此外，近几年来，治疗其他病毒性疾病的抗病毒药，特别是抗肝炎病毒药的研究与开发取得较大的进展，使抗HIV药在抗病毒药市场所占份额逐年下降，2000年抗HIV药的销售额为50.1亿，2001年为53.3亿美元，2002年为59.4亿，在抗病毒药市场分别占当年抗病毒药物市场份额的71.5%、63.5%和60.2%。预计至2007年，抗HIV药物的销售额将超过90亿美元，约占抗病毒药物市场65%左右的份额。
富马酸替诺福韦酯是单磷酸衍生物，不必依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，不良反应较低，患者的耐受性较好。2002年销售额为2.26亿美元，2003年前9个月销售3.99亿，增长幅度较大，预计全年的销售额将超过5亿；2004～2007年可达到7～8亿美元。
2003年7月份刚上市的恩曲他滨，2003年3季度销售600万美元，其市场潜力有5～7亿美元。
单用HIV逆转录酶抑制剂，如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和阿巴卡韦等易产生耐药性，销售额变化不大，拉米夫定、司他夫定和依非韦伦都保持在4亿美元左右，1997年上市的Combivir（双汰芝）是拉米夫定150mg与齐多夫定300mg的复方制剂，在“鸡尾酒”疗法中可减少给药次数，增加患者的适从性，销售额维持在8.5～8.8亿美元，并呈缓慢增长趋势，预计最高销售额可达10亿美元。2000年上市的Trizivir（三协唯）是拉米夫定150mg、齐多夫定300mg和阿巴卡韦300mg的复方制剂，上市后销售额迅速上升，2002年为4.73亿美元，居畅销处方药的第143位，比2001年2.53亿增长95%；但美国艾滋病健康基金会根据临床医生的反映，认为该药的病毒学有效率很差，近50%病例无效，已计划向美国FDA提出请求，希望从美国市场撤消。
HIV蛋白酶抑制剂是“鸡尾酒”疗法不可缺少的组份，尼非那韦（Viracept）由roche、pfilzer两家公司分地区销售，2000年～2002年合计分别销售为7.32亿、6.32亿和5.73亿，随着抗HIV蛋白酶新抑制剂的上市，销售额还会小幅度下降，但仍保持在5亿美元的水平。2000年上市的洛匹那韦（Kaletra）是复方HIV蛋白酶抑制剂，有2种制剂：软胶囊含133mg洛匹那韦和33mg利托那韦，口服液每毫升含80mg洛匹那韦和20mg利托那韦，成人一次服2粒胶囊或6.5ml口服液，一日2次，进餐时服药。由于其耐受性良好，腹痛、粪便异常、腹泻、疲乏、头痛、恶心和呕吐等中至重度的不良反应低于2%。上市后销售额有较大幅度上升，2002年的销售额为5.51亿美元，居畅销处方药的第122位，比2001年增长88.1%，2003年前6个月销售3.49亿，比2002年同期增长49.9%。预计市场年销售潜力为9～10亿美元。
Fuzeon是2003年上市的第一个新作用机制的抗HIV药物，含36个氨基酸，经106个工序合成，年治疗费用1.0～1.5万美元。预计市场年销售潜力为10亿瑞士法朗，约7.4亿美元。
3、抗疱疹病毒药的开发较早，从1962年美国FDA首次批准碘苷治疗疱疹性角膜炎，至2003年10月底，世界各国批准的抗疱疹病毒药共23个，近50%药物全身用药不良反应较大，只适用于局部治疗眼及皮肤疱疹病毒感染。阿昔洛韦（Zovirax）1981年首次上市，1995年的销售额曾达到15.23亿美元，居畅销药的第5位，随着专利期满，美国FDA已批准30多家制药企业生产原料药和多种常用制剂以及钠盐注射剂和分散片等新制剂，其专利名称的药品销售额已逐年下降，2002年销售额为3.42亿美元，列第177位；预计2004～2007年将下降至3亿美元，但作为抗疱疹病毒感染的首选药物及研制其它抗疱疹病毒药物的阳性对照药，其通用名药物的销售总额仍会维持在16～18亿美元的水平。阿昔洛韦的前药盐酸伐昔洛韦（Valtrex）口服生物剂利用可提高4倍，2002年的销售额为6.38亿美元，居畅销药的第103位，2003年前6个月销售2.42亿英磅，比2002年同期增长28.0%。预计2004～2007年可超过7亿美元。1994年底上市的泛昔洛韦（Famvir）在血中的半衰期较长，治疗带状疱疹后神经疼痛的疗效优于阿昔洛韦，是阿昔洛韦口服制剂的主要竞争产品。2000年英国Glaxo-Wellcome与美国SmithKlineBeecham公司合并，经欧盟反垄断委员会裁决，将泛昔洛韦转让给美国Novartis公司，2001年的销售额为2.11亿美元，2002年为2.21亿，预计2004～2007年不会有明显增长。
更昔洛韦（Cytovene）是治疗和预防CMV感染的首选药物，1998年首次上市，有冻干静脉注射剂、胶囊、眼内植埋剂和眼用凝胶等4种制剂。2001年批准上市的缬更昔洛韦是其前体药，口服生物利用度为62.4%，是更昔洛韦的10倍。2002年更昔洛韦及缬更昔洛韦合计销售额为2.19亿美元，受适应症的限制，预计今后也不会有明显增长。
4、抗呼吸道病毒药
由6种病毒引起的普通感冒和流感病毒每年给全世界造成直接或间接经济损失高达1000亿美元，但治疗此类疾病的药物十分匮乏，1966年和1987年上市的金刚烷胺和金刚乙胺只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，受适应症的限制，市场销售额均不超过3000万美元。广谱抗病毒药利巴韦林在美国和西欧发达国家仅限于在气雾罩中给药，用于治疗婴幼儿呼吸道合胞病毒感染，2002年用于此适应症的销售额不超过4000万美元。1999年上市的2个流感病毒神经氨酸酶抑制扎那米韦（Relenza）和奥司米韦（Tamiflu）对甲型和乙型流感病毒均有明显的抑制作用。但扎那米韦的口服生物剂用度仅5%，只能用气雾器局部给药，2002年流感流行季节的销售额为0.21亿美元。奥司米韦可口服给药，2002年的销售额只2.02亿美元，远低于原先估计的4～10亿美元的市场潜力。
5、抗肝炎病毒药物
拉米夫定是HIV逆转录酶抑制剂，美国FDA1998年批准扩大适应症治疗乙型病毒性肝炎，口服100mg，一日1一次。GSK公司预计在亚洲可获得10亿美元的销售市场，但在临床使用过程中发现其无法清除HBV共价闭合环状DNA，故疗效不高，疗程52周，HBeAg的阴转率为22%，连续治疗2年或3年，HBeAg的阴转率分别达到29%和40%。用药一年后，有15～25%患者出现基因型耐药病毒株，用药3年增至49%。患者服药一年以上，病毒学指标及症状无明显改善者应立即停药或改用其他抗乙肝病毒药物治疗，若继续用药可能导致患者肝功能衰竭而死亡。2002年的销售额仅1.91美元，2003年前6个月为0.95亿，增长12%。
1985年Schering-plough公司的基因重组α-2b（Intron A）首次上市，至今已批准用于50多种适应症，1998年FDA批准与利巴韦林合用治疗丙型肝炎，2000年FDA该公司的聚乙二醇干扰素复合物（pegIntron）获准上市，主要用于治疗丙型肝炎的联合用药。2001年销售额为14.47亿美元，2002年增至27.36亿，增长率为89.1%；2003年前6个月销售10.84亿，比2002年同期下降11%，预计2004～2007年的销售额将接近30亿。1986年Roche公司的重组干扰素α-2a（Roferon A）首次上市，可用于30多种适应症，2001～2002年FDA批准Roferon A及其聚乙二醇复合物（pegasys）与利巴韦林合用治疗丙型肝炎。2003年前6个月销售额为3.35亿瑞士法朗，第三季度为2.75亿瑞士法朗，预计2004～2007年的销售额将超过8亿瑞士法朗。
阿德福韦酯2002年9月批准上市，临床用药6年未出现耐药性，对拉米夫定也无交叉耐药性，预计市场潜力有10亿美元。
（二）、我国市场状况和发展趋势
我国的抗病毒药物市场未作过详细的统计，1991～2002年我国抗病毒药物主要品种的产量列于表2。
据不完全统计，2002年抗病毒药产量最大的仍然是盐酸吗啉胍，为1262吨。尽管国外在上世纪70年代已取缔盐酸吗啉胍的单方和复方制剂；国家药品监督管理局也于1999年下文停止使用5个含盐酸吗啉胍的制剂（爱索尔感冒片、感冒敏胶囊、感冒清胶囊、感冒欣颗粒剂和感冒欣片），但在2002年国家食品药品监督管理局对药品地方标准品种进行再评价时，仍将盐酸吗啉胍滴眼液、片剂和注射液升为国家标准。由于盐酸吗啉胍生产工艺简单，利润较高，十多年来其产量一直呈上升趋势。
金刚烷胺只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，1996～1998年在浙江省新建2家生产厂，此后产量大幅度上升，2002年生产474吨，但出口量只有8.2吨。单方制剂主要用于治疗帕金森氏综合症，约占原料药总产量的5%左右，其余80%用于生产复方抗感冒制剂。预计2004～2007年的年产销量将维持在500吨左右。
广谱抗病毒药利巴韦林是我国研究开发最为深入的品种，截至2003年10月底，我国已有注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、冻干粉剂、口含片、分散片、胶囊、颗粒剂、泡腾颗粒剂、口服液、滴眼液、滴鼻液、眼膏和气雾剂等14种制剂、40种规格获得生产批准文号；在研的还有吸入溶液、缓释颗粒剂和缓释片。上报的统计数表明，2002年生产644.2吨，而实际产量约800吨，其中约50%是非医药系统以化工原料中间生产出售；全国有近150家制药企业生产利巴韦林的注射剂和口服片剂。据统计，2001年生产100mg/1ml的注射液为12.2亿支，2002年为15.34亿支；100mg的片剂2001年为1.38亿片，2002年为1.48亿片，据估计销售额近20亿人民币。利巴韦林在国外的专利早已期满，近两年只出口45.2吨，其潜力有待开拓。
阿昔洛韦的产量，2001～2002年的统计数分别为69.5吨及102.6吨，而实际产量接近200吨。至2003年10月底，我国已能生产静脉注射用冻干粉针剂、氯化钠注射液、片剂、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、软膏、凝胶剂、眼膏和滴眼液、咀嚼片等12种制剂、18种规格；在研的还有缓释胶囊。据统计，100mg片剂2001年的产量为1.47亿片，2002年片剂和胶囊合计为4.12亿片/粒，250mg的冻干粉剂460万支，全国有近100家制药企业生产阿昔洛韦的各种制剂，累计销售额近14亿人民币。阿昔洛韦在国外的专利全部期满，而我国某些企业原料药的生产成本每公斤仅450～500元，近两年只出口41吨，应大力开拓国外市场。
盐酸伐昔洛韦及其片剂和胶囊我国1996年已投产，2001年批准了颗粒剂，在研的还有滴眼液和分散片。2002年的原料药产量约2吨，销售额近1.2亿人民币，预计2004～2007年的产销量可达到3～4吨。
泛昔洛韦及其胶囊和片剂于1999年有7家企业获得生产文号，在研的还有缓释胶囊和颗粒剂，2002年的原料药总产量约2吨，销售额近2.5亿人民币，预计2004～2007年的产销量可达到5～7吨。
更昔洛韦为科益药业有限公司于1995年独家获得生产文号，2001年销售额为9360万元人民币、2002年为7840万，2003年前6个月销售6700万。2002年批准了氯化钠输液新制剂，而更昔洛韦的专利及在我国的行政保护均已期满，至2003年10月底已有12家企业申报仿制该产品，受适应症的限制，预计2004～2007年，产销量不会大幅度增加，而市场竞争将十分剧烈。
2001年批准生产的金刚乙胺，疗效与金刚烷胺相似，不良反应稍轻。2002年产量为0.85吨，预计2004～2007年，不会超过5吨。
2002～2003年相继批准生产5个抗HIV药物：齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、奈韦拉平和硫酸茚地那韦，这些都是国外专利期满、不良反应较大的老品种，但已可组成“鸡尾酒”疗法的基本药物，暂时满足我国部份患者用药的需要。拉米夫定我国2002年生产6.5吨，全部供出口。葛兰素－威康公司在我国申请行政保护至2006年元月期满，应加快研制复方制剂combivir，以便在“行保”期满后提供临床使用。
其他几种抗病毒药，受适应症及不良反应的制约，产销量变化不大。
三、国外近期批准上市的抗病毒新药临床应用简介
一、盐酸缬更昔洛韦*（valganciclovir hydrochloride、ValcyteTM）
本药是更昔洛韦的前药，口服后可在肠道和肝脏细胞中被磷酸酯酶迅速水解成更昔洛韦。其抗病毒谱和作用机制类同于更昔洛韦。口服吸收的生物利用度为62.4%，是更昔洛韦的10倍。本药900mg与食物同服，更昔洛韦在体内的药物浓度相当于静脉注射更昔洛韦5mg/kg。服药后约2小时血药浓度达到峰值，肾功能正常者口服900mg，Cmax为5.6μg/ml，12小时为1μg/ml，大于体外抗CMV的IC50（≥1.5μg/ml）；口服本药后更昔洛韦可广泛分布于所有组织中，包括中枢神经系统和眼部组织，分布容积为0.7L/kg；肌酐清除率在75ml/min以上者，更昔洛韦的t1/2约为4.08小时；而肌酐清除率为10～20ml/min者，t1/2增至24小时；肾功能严重受损者t1/2可长达48小时。本药主要以更昔洛韦原形药物经尿液排泄，肾清除率为3mL/kg﹒min
CMV感染诱导治疗，口服900mg/次，2次/日，用药21天；维持治疗，口服900mg/次，1次/日。肾功能不全者剂量酌减，肌酐清除率为40～59ml/min时，口服450mg/次，2次/日。维持治疗1次/日；肌酐清除率为25～39ml/min，口服450mg/次，1次/日，维持治疗1次/2日；肌酐清除率为10～24ml/min，口服450mg/次，1次/2日。儿童及肌酐清除率小于10ml/min者不推荐使用。本药需与食物同服，不宜嚼碎。
主要的不良反应为胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐和腹痛等）、血液学反应（中性粒细胞减少和贫血等）、中枢神经系统反应（发热、头痛和失眠等）和眼部反应（视网膜脱离）；其它不良反应包括中枢神经系统反应（外周神经障碍、感觉异常、癫痫、精神病、幻觉、精神紊乱和激越等）。较少见的不良反应为血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制、再生障碍性贫血和由于血小板减少引起的可能致命的出血和肾功能减退及其它局部或全身反应如败血症和过敏反应等。
二、富马酸替诺福韦酯*（tenofovir disoproxil fumarate 、VireadTM）
本药是开环核苷酸类似物9-(2-膦酰甲氧丙基)腺嘌呤（替诺福韦）的前药，有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用。体外试验,在不同细胞系内抑制HIV-1的IC50为0.04～8.5μmol/ml，是HIV逆转录酶竞争性抑制剂和DNA链末端终止剂。对拉米夫定耐药株无交叉耐药性。
本药进入体内迅速水解为替诺福韦,在细胞激酶的作用下转化为二磷酸替诺福韦活性代谢物。空腹时口服300mg及600mg，其生物利用度为25％及21％，非空腹时为39％及34％；高脂餐能增加口服生物利用度，使替诺福韦血浆浓度-时间曲线下的面积（AUCO→∞）增加近40％，Cmax增加约14％。口服300mg。一日3次，连用28天，稳态时AUC为3324±1370ng﹒h/ml，Cmax为326±119ng/ml，t1/2为11.7～14.4小时。24小时从尿中回收32±10%剂量的替诺福韦，无药物积累；主要通过肾小球及活性肾小管排泄。
治疗HIV感染者，与其他抗逆转录病毒药联用，口服300mg，一日3次。患者的耐受性良好，常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐及胃肠胀气和肌酐酸激酶及转氨酶升高，缓解迅速。
三、阿德福韦酯*（adefovir dipivoxil、HepseraTM）
本药是开环核苷酸类似物9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤（阿德福韦）的前药，有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用。体外试验,在乙型肝炎病毒（HBV）转染的人肝癌细胞系中抑制HBV DNA合成的IC50为0.2～2.5μmol/ml，本药能能掺入病毒的DNA中，终止链的延伸，从而抑制病毒的复制。对拉米夫定和泛昔洛韦产生耐药性的HBV病毒株也有很强的抑制作用。
本药进入体内迅速水解为阿德福韦,在细胞激酶的作用下转化为二磷酸阿德福韦活性代谢物，其抑制HBV DNA多聚酶的Ki为0.1μmol/ml。阿德福韦的口服生物利用度极低,而本药的人体口服生物利用度约59%。慢性乙型肝炎患者单次口服10mg，阿德福韦Tmax为0.58～4.00小时（平均1.75小时），Cmax为18.4±6.06ng/mL；阿德福韦血浆浓度-时间曲线下的面积（AUCO→∞）为220±70.0 ng﹒h/ML，口服10mg，24小时从尿中回收45%剂量的阿德福韦；主要通过肾小球过滤和活性肾小管分泌排泄，血中阿德福韦浓度以二室模型衰减，终末相t1/2长达20小时。
本药用于治疗乙肝病毒复制处于活动期，肝组织学检查已有明显病变或血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）持续升高的成人慢性乙型肝炎患者。也可用于经拉米夫定治疗无效的病人，包括肝移植前、后的病人，代偿或失代偿肝脏病人及同时感染HIV的慢性乙型肝炎病人。每次10mg，一日一次；肾功能不全患者剂量酌减：肌酐清除率为20～49ml/min时，隔日一次；肌酐清除率为10～19ml/min时，隔2日一次；正在进行血液透析的病人，一周一次。
常见的不良反应为乏力、头痛、腹痛、恶心、胃气涨、腹泻和消化不良等。日剂量超过30mg时，可引起肾毒性；停药后会导致病情加剧或恶化；若停药后改服其它的抗HBV治疗药物也会产生同样的严重后果。这种停药产生的副作用，发生率高达25%，故在标签中应注明，停药后必须定期进行肝功能的监测以防止肝病恶化。
四、enfuvirtide（FuzeonTM）
本药通过与病毒外膜糖蛋白sp41亚单位首个七重序列（HR1）结合，防止抑制病毒与细胞膜融合所需的构象改变而干扰HIV进入细胞内。体外试验,在HIV-1实验株及临床分离株感染CD4+的不同细胞内抑制HIV-1的IC50为4～280n mol/ml；对各种抗逆转录病毒药如齐多夫定、拉米夫定、尼非那韦、茚地那韦和依非韦伦等有加成或协同作用。对这些药物产生耐药的临床分离株无交叉耐药性。
12例HIV-1感染者单次腹部皮下注射90mg，平均Cmax为5.9±1.5μg/mL、AUC为55.8±12.1μg﹒h/ml，Tmax约8小时。绝对生物利用度为84.3±15.5％，腹部皮下注射与腿部及手臂注射的吸收相似；静脉注射90mg，其稳态分布容积为5.5±1.1L，血浆蛋白结合率约92％。本药代谢为所构成的氨基酸，并在体内循环，t1/2为3.8±0.6小时。清除率24.8ml/h/kg。
成人及16岁以以上儿童皮下注射90mg，一日2次，可与抗逆转录病毒药物合用。常见不良反应为注射部位疼痛、不适、硬结、红斑、结节、囊肿、瘙痒和瘀斑等。约9％有局部反应的患者需要止痛或限制一般活动。
五、恩曲他滨*（emtricitabine、EmtrivaTM）
本药是拉米夫定的5-氟取代衍生物，其抗病毒谱和作用机制类同。体外试验,在淋巴母细胞系、MAGM-CCR5细胞系和外周血单核细胞系抑制HIV的IC50为0.0013～0.64μmol/ml；对各种抗逆转录病毒药有加成或协同作用。其耐药株是逆转录酶基因密码子184位点蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代（M184V、M184I），此耐药株与多种抗逆转录病毒药有交叉耐药性。
HIV感染者口服25～400mg，连用10～14天，吸收良好，稳态Cmax为1.8±0.7μg/mL、给药24小时的AUC为10.0±3.1μg﹒h/ml，平均口服生物利用度为93％。成人HIV感染者与其他抗逆转录病毒药联用，口服200mg，一日一次。最常见的不良反应为头痛，腹泻，恶心，皮疹，这些反应一般为轻至中度。单用本药或与其他抗逆转录病毒药合用时，个别病人出现乳酸性酸中毒或伴有脂肪变性的肝肿大。
六、atazanavir sulfate（ReyatazTM）
本药是氮杂多肽类的HIV蛋白酶抑制剂，在HIV-1感染的细胞中能选择性抑制病毒特异的Gap和Gap-Pol多蛋白，因而能阻止成熟病毒颗粒形成。体外试验,在外周血单核细胞系、巨噬细胞系、CEM-SS和MT-2细胞系中抑制HIV-1的IC50为2～5n mol/ml。对阿巴卡韦、地拉韦定、依非韦伦和奈韦拉平有拮抗作用；与蛋白酶抑制剂和去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨及齐多夫定联用有加成作用，且不增加细胞毒性。
HIV-1感染者口服400mg，一日一次，连服29天，稳态Cmax为3.15±2.23μg/ml，Tmax为2小时，AUC为22.3±20.2μg﹒h/ml，t1/2为6.5小时。主要代谢物为单氧化物和二氧化物。口服本药C14标记物400mg，放射性总量的79％和13％分别从粪便及尿中回收。成人HIV感染者与其他抗逆转录病毒药联用治疗，口服400mg，一日一次。常见的不良反应为头痛、腹泻、恶心、皮疹，这些反应占病例数的3％左右，一般为轻至中度。
七、fosamprenavir Calcium（LexivaTM）
本药是安普那韦的前体药，在体外无抗病毒活性。口服后在胃上皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦，其作用机制、耐药株的基因突变点和代谢途径均类同于安普那韦。HIV-1感染者单次口服1400mg，安普那韦的Tmax平均为2.5小时，进餐时服药不影响其药代动力学参数。人体口服绝对生物利用度尚未确定；多次服药或同时服用其他HIV蛋白酶抑制剂可改变药代动力学参数。口服本药1400mg，一日2次，安普那韦的Tmax平均为1.3小时，Cmax为4.82μg/mL，AUC24为33.0μg﹒h/ml；若加服利托那韦200mg，一日3次，安普那韦的Tmax平均为2.1小时，Cmax为7.24μg/mL，AUC24为69.4μg﹒h/ml。
成人HIV感染者与抗逆转录病毒药联用，口服1400mg，一日一次。常见不良反应为中度至严重的腹泻、恶心、呕吐、头疼和皮疹。约6.4%病例因不能耐受而终止治疗，而不加用本药的对照组为5.9%。 | 