治疗成人慢性乙型肝炎新药——富马酸替诺福韦艾拉酚胺(Vemlidy®)

陈本川

抗病毒药物湖北省重点实验室,武汉 430205

医药导报, 2017, 36(4): 457-463 

中图分类号: R978.7     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2017)04-0457-007

摘要:

富马酸替诺福韦艾拉酚胺由美国吉利德科学公司研发,是近十年来美国食品药品管理局(FDA)再次批准治疗成人慢性乙型肝炎的新药,商品名为Vemlidy®,也是继富马酸替诺福韦二吡呋酯之后批准上市的第2个兼有抗乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒的替诺福韦前体药。该文对Vemlidy®的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 替诺福韦艾拉酚胺,富马酸 ; 肝炎,乙型,慢性/成人

 

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属DNA病毒嗜肝病毒科,是严重危害人体健康和生命的传染病病原体,已成为全球重大的健康问题。世界卫生组织(WHO)于2016年7月28日世界肝炎日发布2015年全球HBV感染的概况[1] 。 HBV可在机体外存活至少7 d,在此期间内,未经接受疫苗预防者,病毒仍会通过血液和人体其他体液密切接触使之感染。HBV主要攻击肝细胞,导致急、慢性肝炎。全球约有20亿人曾感染过HBV,其中,超过2.4亿人为慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)感染者,每年约68.6万例患者死于肝硬化和肝癌的HBV并发症。HBV的传播有明显的地域性,东亚地区(包括中国大陆、中国香港地区、中国澳门地区、中国台湾地区)和撒哈拉以南的非洲,乙型肝炎的患病率最高,5%~10%的成年人群是长期感染者;亚马逊、东欧和中欧的南部地区也是乙肝慢性感染的高发区;中东和印度次大陆有2%~5%人群是慢性感染者;西欧和北美国长期感染者<1%。WHO于2015年3月推出首份《慢性乙型肝炎感染者预防、护理和治疗的指导原则》。2016年5月世界卫生大会通过第一份全球卫生部门应对病毒性肝炎的战略决策,力争在2030年使新增病毒感染者减少90%,死亡率下降65%。并推介现有的抗HBV药物恩替卡韦(entecavir)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)为CHB感染者的一线治疗药物,以延缓肝硬化进展,降低肝癌发生率,提高长期生存率。Tenofovir alafenamide fumarate由美国吉利德科学公司(Gilead Sciences, Inc.)研发,暂译名富马酸替诺福韦艾拉酚胺,异名为艾酚福韦,代号GS-7340,英文缩称TAF,英文化学名为L-alanine,N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-

1-methylethoxy] methyl]phenoxyphosphinyl]-1-methylethyl ester, (2E)-2-butenedioate(2∶1),中文化学名为N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧膦基]-1-甲基乙基 L-丙氨酸酯,(2E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。TAF是近十年来美国食品药品管理局(FDA)再次批准治疗成人CHB感染者的新药,商品名为Vemlidy®,也是继TDF后批准上市的第2个兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒(HIV)的替诺福韦(tenofovir, TFV)前体药。TAF的靶向性更强,耐受性良好,服药剂量仅为TDF的1/10即能达到同样的治疗效果。

1 非临床毒理学

1.1 致畸、致突变

TAF进入体内后迅速转化为TFV,大鼠和小鼠在给予TAF与TDF后,观察到TAF给药组接触TFV的药量较低。仅用TDF进行致癌性研究。分别给予小鼠约10倍和大鼠约4倍人用治疗CHB长期服药剂量300 mg,此剂量相当于分别给予小鼠和大鼠服人用TAF治疗剂量的151倍和50倍所接触TFV的药量,雌性小鼠在服高剂量时,肝腺瘤增加;大鼠无致癌性。TAF无基因毒性,体外Ames实验,小鼠淋巴瘤实验或体内大鼠微核实验均为阴性[2-3]。

1.2 对生育能力的影响

雄性大鼠在交配前28 d和雌性大鼠交配前14 d至妊娠后7 d,给予TAF的剂量,按体表面积计算,相当于人用剂量的155倍,对生育力、交配行为或早期胚胎发育无影响[2-3]。

1.3 动物的毒理药理学

在对眼毒性无明显损伤作用的浓度下,给予狗TAF人用推荐剂量,其全身药物接触量分别为TAF剂量的5倍和TFV的14倍,为期3个月和9个月后,观察到狗眼后葡萄膜单核细胞有最小至轻微的浸润,停药3个月后可恢复[2-3]。

2 临床药理学

2.1 作用机制

TAF是TFV的磷酰胺酯前体药,属于2’-脱氧腺苷单磷酸的类似物。TAF作为亲脂性细胞渗透物,通过被动扩散和肝摄取转运体:有机阴离子转运肽(organic anion transporting polypeptide,OATP)1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在肝细胞内,TAF主要经羧酸酯酶1(carboxylesterase 1,CES1)水解,转化为TFV,随后被细胞激酶磷酸化,生成有药理学活性的代谢物——二磷酸替诺福韦,再通过HBV逆转录酶掺入HBV的DNA链中,抑制HBV复制,使DNA链终止延伸。二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶及线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂,在细胞培养中对线粒体无毒性反应[2-3]。

2.2 药效学

2.2.1 心电生理学 一项严密的QT/QTc研究,纳入48例健康受试者,分别给予TAF推荐剂量或5倍推荐剂量,结果受试者QT/QTc间期不受影响,PR间期也不延长。

2.2.2 抗病毒活性 ①细胞培养内的抗病毒活性:用瞬时转染的HepG2细胞评价TAF对一组HBV基因A~H型临床分离株的抗病毒活性,TAF 50%有效浓度(50% effective concentration,EC50)为34.7~134.4 nmol·L-1,EC50总体均值为86.6 nmol·L-1,对HepG2的50%细胞毒性浓度(50% cytotoxicity concentration,CC50)>44 400 nmol·L-1抗病毒指数>500。在细胞培养基内,TAF与HBV核苷逆转录酶抑制药恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定联用的抗病毒活性研究表明,未观察到有相互拮抗作用。②临床试验分离耐药病毒株:编号为108和110的临床试验研究,对未经治疗和经治疗过患者服用TAF集中进行基因耐药性分析,从基线和治疗期的患者得到的HBV耐药分离株,部分患者曾出现病毒学反弹,在连续2次随访,HBV DNA曾一度降至<69 U· mL-1或1.0 log10,至48周,HBV DNA≥69 U· mL-1 (400拷贝· mL-1)或HBV DNA从低谷出现较大增加;也有患者HBV DNA≥69 U· mL-1,而早期或24周后终止治疗。这些患者的HBV逆转录酶结构域中,在治疗过程中出现氨基酸取代耐药病毒株,所有发生多态性位点上,约25%(5/20)患者出现在被评价的HBV分离株上;但与TAF耐药株有关的特异性位点并没有显示足够的频率。③交叉耐药性:TAF抗病毒活性的评价是在HepG2细胞瞬间转染一组分离株中进行的,此分离株含有与HBV核苷逆转录酶抑制药相关氨基酸取代的耐药株,表达拉米夫定耐药性相关氨基酸取代rtM204V/I(±rtL180M±rtV173L) 分离株和恩替卡韦耐药性相关氨基酸取代rtT184G,rtS202G或rtM250V分离株以及rtL180M和rtM204V双取代的HBV分离株,批间分析对TAF的敏感性降低50%。HBV分离株表达rtA181T,rtA181V或rtN236T氨基酸单取代也与阿德福韦耐药性相关,EC50值降低50%;而表达rtA181V及rtN236T双取代的HBV分离株,对TAF敏感性降低27.0%。尚不清楚这些氨基酸取代耐药株与临床试验的相关性。

2.3 药动学

一项临床试验编号为NCT01671787的随机、开放标签、阳性药物对照的Ib期剂量递增试验研究,考察单次及多次服药后药动学。纳入51例CHB感染者者,按1∶1∶1∶1∶1分别给予TAF 8 mg(A组,n=10),25 mg(B组,n=10),40 mg(C组,n=11),120 mg(D组,n=10)及TDF 300 mg(E组,n=10),于清晨服药,1天1次,连续28 d,在第1天服药前(零时)和服用后0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,6.0和8.0 h及第2,5,8,10,15,19,22,29天服药后和2次随访,用高效液相色谱-串联质谱法分析血浆的TAF和TFV,计算出包括Cmax,tmax,从给药的零时至下一次浓度测量前的药物浓度-时间曲线下的面积(AUC0-last),从零时给药外推至无限的药物浓度-时间曲线下的面积(AUC0-inf),血药终末端半衰期(t1/2)等。TAF组服药的第1天,药动学参数,AUC0-last(ng·h·mL-1)按A、B、C、D组均值或中位数与变异系数或范围如下:59.2(54.1%),153.0(41.1%),328.1(58.4%)和852.9(38.0%);AUC0-inf(ng·h·mL-1)分别为60.6(52.7%),154.3(41.0%),329.9(58.1%)和855.1(37.8%); Cmax

 (ng·mL-1)分别为83.2(46.3%),249.5(45.9%),527.4(50.6%)和1 128.7(33.7%);tmax(h)分别为0.5(0.5~0.5),0.5(0.25~0.5)和0.5(0.50~0.50);t1/2(h)分别为0.35(0.32~0.54),0.48(0.39~0.50)、0.5(0.25~1.0), 0.6

1(0.48~0.78)和0.70 (0.56~0.85);代谢物替诺福韦在第1天,药动学参数按A、B、C、D和E组的均值或中位数与变异系数或范围:AUC0-last (ng·h·mL-1)分别为33.0(34.6%),90.7(25.7%),213.6(40.0%),607.8(35.4%)和1 690.8 (27.6%);AUC0-inf(ng·h·mL-1)分别为69.3(36.3%),176.1(32.8%),426.7(44.1%),1 518.3(50.4%)和2 267.5 (26.4%);Cmax(ng·mL-1)分别为3.0(34.5%),8.3(41.6%),20.3(43.2%),61.0(33.5%)和306.8(24.5%);tmax(h)分别为1.25(1.0~2.0),1.0(1.0~1.5),1.0(1.0~1.5),1.0(1.0~1.5)和1.0 (0.5~1.0);t1/2(h)24.1(21.1~26.7),21.3 (13.6~31.8),25.1(18.5~27.7),26.3(24.6~39.9)和10.3(8.8~11.8)。而FDA给出TAF的药动学数据如下[2-3]。

2.3.1 吸收 成年CHB患者单次口服TAF 25 mg,达到血药浓度峰值(Cmax)的时间(tmax)为0.48 h,进食高脂餐(约800 kcal, 50%来自脂肪,1.0 kcal=4.186 kJ)时服药,相对于空腹,其AUC的最后比值AUClast为1.65, 90%CI=1.51~1.81; 从临床试验108和110(n=8)获得的药动学集约分析数据,CHB患者多次服药后,其TAF和TFV的药动学参数与变异系数(coefficient of variation,CV):Cmax分别为0.27(63.3%)和0.03 μg·mL-1 (24.6%);用药间隔时间的AUCtau分别为0.27 (47.8%)和0.40 μg·h·mL-1(35.2%);血药谷浓度Ctrough分别为无适用数据(not applicable,NA)和0.01 μg·mL-1(39.6%)[2-3]。

2.3.2 分布 TAF可与体内的蛋白结合,CHB感染者单次服TAF,与人血浆蛋白的结合率约80%,血与血浆的比值为1.0[2-3]。

2.3.3 代谢 TAF进入体内,被肝细胞的羧酸酯酶1(CES1)水解,转化为TFV,随后被细胞激酶磷酸化,生成有药理学 活性的代谢物——二磷酸替诺福韦,并在外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)及巨噬细胞中被组织蛋白酶A代谢, CYP3A酶对代谢的影响极小[2-3]。

2.3.4 消除 终末端血浆中位半衰期(t1/2)为0.51 h,口腹剂量>80%,经代谢消除,尿中排泄<1.0%,粪中排泄31.7%[2-3]。

3 临床研究

3.1 临床研究概况

研发公司计划对TAF治疗CHB患者的临床试验有10项,共纳入2 349例患者,其中,Ⅳ期临床1项,Ⅲ期临床5项,Ⅱ期临床2项,Ⅰ期临床2项;已完成1项Ⅰ期临床剂量递增试验及药动学参数考察, 2项Ⅲ期临床试验对有肝代偿的CHB者进行为期48周临床比较试验,分别评估TAF与TDF的安全性和非劣性疗效,其余的临床试验至2024年将最终完成[2-5]。

3.1.1 Ⅲ期临床试验的入选标准 ①参与临床研究之前需能理解和签署书面知情同意书;②成年男性患者和未孕,非哺乳期女性患者;③书面文件证明罹患CHB;④在筛选期间有下列体征:乙肝病毒e抗原(hepatitis Be antigen,HBeAg)阳性,HBV DNA≥2×104 U·mL-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT),男性>60 U·L-1,女性>38 U·L-1或正常值上限(upper limit of the normal range,ULN)的10倍;⑤未经治疗者,其定义为口服任何核苷或核苷酸类似物<12周的参与者;经治疗者,定义为之前服用任何核苷或核苷酸类似物≥12周,但符合所有入选标准的参与者;⑥直至基线随访前至少6个月,使用干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素);⑦有足够的肾功能;⑧心电图(electrocardiograph,ECG)正常[2-5]。

3.1.2 Ⅲ期临床试验的排除标准 哺乳期妇女;有生育潜力,且在研究期间不愿使用有效的、协议指定的避孕方法的男女患者;伴有丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒或丁型肝炎病毒共感染者;有罹患肝细胞癌的证据;有临床肝功能失代偿病史或目前的证据表明有肝功能失代偿者;血液学和生化指标异常,包括天冬氨酸氨基转移酶(AST) > ULN的10倍;接受实体器官或骨髓移植者;在过去5年内有恶性肿瘤病史,除非特定癌症已手术切除后治愈,经评估可能不符合恶性肿瘤的条件者例外;目前正在接受免疫调节药(如糖皮质激素)、在研的新药、肾毒性药或能改变肾排泄药物;个人接受的药物治疗不是TAF或TDF或已知有超敏性的研究药物及其代谢物或制剂辅料;被研究者判断对参与试验者的依从性有干扰的近期乙醇或药物滥用者;研究者认为任何其他临床条件或此前的治疗可能使参与试验者不适合此这研究或不能遵从剂量要求者[2-5]。

3.1.3 Ⅲ期临床试验的主要观察指标 参与试验者在48周后,达到HBV DNA<29 U·mL-1的比例[2-5]。

3.1.4 Ⅲ期临床试验的次要观察指标 ①髋部骨矿物质密度(bone mineral density,BMD)从基线至48周百分比变化;②脊椎BMD从基线至48周百分比变化;③血清肌酸酐从基线至48周百分比变化[2-5]。

3.2 临床研究一

代号108,临床试验编号为NCT01940341,此项试验是对未治疗或经治疗过,有肝代偿,无腹腔积液及肝性脑病变的HBeAg阳性CHB患者,进行多中心、随机、双盲、阳性药对照的非劣性3期临床试验[2,4]。

3.2.1 试验方法与分组 招募914例,经筛查后,425例进入临床研究,通过计算机生成码分配顺序,按2∶1,随机接受TAF 25 mg,1天1次(n=285,TAF组)或TDF 300 mg,1天1次(n=140,对照组),分别治疗48周[2,4]。

3.2.2 患者基线特征 两组临床试验的基线特征基本相似:TAF组HBV DNA为(5.7±1.3 )log10 U·mL-1,对照组为(5.8±1.3) log10 U·mL-1,其中,<7 log10 U·mL-1分别为80.7% (230/285)和82.9% (116/140),7~<8 log10 U·mL-1分别为14.7% (42/285)和14.3% (20/140),≥8 log10 U·mL-1分别为4.6% (13/285)和2.9% (4/140);HBV基因亚型:A型分别为5.3% (15/285)和4.3% (6/140),B型分别为21.1% (60/285)和28.6% (40/140),C型分别为40.4% (115/285)和33.6% (47/140),D型分别为31.6% (90/285)和30.0% (42/140),E型分别为1.8% (5/285)和1.4% (2/140),F型分别为0%和1.4% (2/140),未知亚型分别为0%和0.7% (1/140)。此前经核苷或核苷酸药物治疗,分别为21.1% (60/285)和22.1% (31/140);此前经干扰素治疗,分别为10.2%(29/285)和13.6%(19/140);ALT中位数分别为67(44~102)和67(47~102) U·L-1;ALT浓度超过中心实验室标准ULN分别为82.8%(236/285)和86.4%(121/140);ALT浓度超过美国肝脏病研究协会(American Association for the Study of Liver concentration,AASLD)ULN分别为96.8%(276/285)和98.6%(138/140);肝脏纤维化检测评分≥0.75分,分别为11.1%(31/280)和14.4%(20/139);eGFR分别为(104.7±27.8)和(100.3±24.2) mL·min-1;蛋白尿浸渍检查≥1度,分别为5.3%(15/285)和3.6%(5/140);用双能X-线吸收仪(dual energy x-ray absorptiometry,DXA)测量BMD,髋部分别为(0.95±0.16)和(0.94±0.14) g·(cm2)-1,脊椎分别为(1.05±0.19)和(1.03±0.18) g·(cm2)-1[2,4]。

3.2.3 试验结果 治疗48周后疗效比较:①HBV DNA<29 U·mL-1:两组分别为94.0% (268/285)和92.9% (130/140),差异2.1%,95%CI=(-3.6%~7.2%),P=0.47,显示非劣性结果。②ALT复常率:按中央实验室正常范围的标准,两组分别为83.1% (196/236)和75.2% (91/121) 差异为7.9%,95%CI=(-1.3%~17.2%),P=0.076;按AASLD正常范围的标准,ALT复常率分别为49.6%(137/276)和31.9% (44/138),差异为17.7%,95%CI=(8.0%~27.7%),差异有统计学意义(P<0.01)。③HBsAg消失率:两组分别为0%(0/281)%和0%(0/138), 差异为0%,95%CI=(-2.6%~2.6%)。④髋部BMD降低率:与基线比较,两组的降低率分别为-0.29%,95%CI=(0.55%~-0.03%)和-2.16%,95%CI=(-2.53%~-1.79%),调整后差异的百分比为1.87%,95%CI=(1.42%~2.32%),P<0.01。其中,TAF组有10%(27/270) 髋部BMD降低≥3%,而TDF组为331% (44/133),P<0.01,差异有统计学意义。⑤脊椎BMD降低率:与基线比较,两组的降低率分别为-0.88%,95%CI=(-1.22~-0.54)和-2.51%,95%CI=(-3.09%~-1.94%),调整后差异的百分比为1.64%,95%CI=(1.01%~ 2.27%),P<0.01。其中,TAF组有22% (60/271) 脊椎BMD降低≥3%,而TDF组为39.1% (52/133),P<0.01。⑥eGFR的变化:中位数及四分位差(interquartile range, IQR)分别为-1.8(IQR=-7.8~6.0)和-4.8(IQR=-12.0~3.0) mL·min-1,P<0.01[2,4]。

3.3 临床研究二

代号110,临床试验编号为NCT01940471,此项试验是对未治疗或经治疗过,有肝代偿,无腹腔积液及肝性脑病变的HBeAg阳性CHB感染者,进行多中心、随机、双盲、阳性药对照的非劣性3期临床试验[2,5]。

3.3.1 试验方法与分组 招募患者1 473例,经筛查后,873例进入临床研究,通过计算机生成码的分配顺序,按2∶1比例,随机接受TAF 25 mg,1天1次(n=581,TAF组)或TDF 300 mg,1天1次(n=292,对照组),分别治疗48周[2,5]。

3.3.2 患者基线特征 患者此前接受过一种或多种核苷或核苷酸抗病毒药治疗,TAF组为26.0%(151/581),对照组为26.4%(77/292),最常用的药物是恩替卡韦13.4% (117/873),拉米夫定9.6% (84/873)和TDF 8.0%(70/873)。接触遮蔽标签研究药的中位持续时间为57周,IQR =(48~72) 周。两组基线特征基本相似:TAF组HBV DNA为(7.6±1.3 )log10 U·mL-1,对照组为(7.6±1.3) log10 U·mL-1;HBV基因亚型:A型分别为6.7% (39/581)和8.6% (25/292),B型分别为17.2% (100/581)和16.4% (48/292),C和D型分别为23% (134/581)和22% (63/292),E型分别为0.3% (2/581)和0.3% (1/292),F型分别为0.5% (3/581)和0.7% (2/292),未知亚型分别为0%和0.3% (1/292)。HBeAg阳性分别为97.6% (567/581)和98.6% (288/292)。ALT均值分别为117和125 U·L-1,ALT浓度超过中心实验室标准ULN分别为92.4% (537/581)和91.8% (268/292);ALT浓度超过AASLD ULN分别为98.5% (572/581)和99.3% (290/292)。有肝硬化分别为7.1% (41/581)和8.2% (24/292),无肝硬化分别为64.7% (376/581)和64.7% (189/292),肝硬化状态未知分别为28.2% (164/581)和27.1% (79/292)。eGFR分别为(113.7±27.8)和(112.5±29.3) mL·min-1,血清肌酸酐分别为(0.81±0.17)和(0.82±0.16) mg·L-1。用DXA测量BMD,髋部正常分别为67.7% (385/569)和69.0% (196/284),脊椎正常分别为56.9% (324/569)和59.9% (170/284),髋部BMD分别为(0.96±0.14)和(0.96±0.14) g·(cm2)-1,脊椎分别为(1.06±0.16)和(1.06±0.16) g·(cm2)-1。肝脏纤维化检测评分分别为(0.34±0.23)和 (0.32±0.22)分[2,5]。

3.3.3 试验结果 治疗48周后疗效比较:①HBV DNA <29 U·mL-1:两组分别为63.9%(371/581)和66.8% (195/292),差异-3.6%,95%CI=(-9.8%~2.6%),P=0.25,显示非劣性结果。②HBeAg:消失率(由基线血清HBeAg阳性阴转或消失,产生抗-HBe抗体)分别为13.8% (78/565)和11.9%(34/285),差异1.8%,95%CI=(-3.0%~6.5%),P=0.47;血清转化率分别为10.3%(58/565)和8.1%(23/285),差异2.1%,95%CI=(-2.0%~6.3%),P=0.32。③HBsAg:消失率(由基线血清HBsAg阳性阴转或消失,产生抗-HBs抗体)分别为0.7% (4/576)和0.3% (1/288),差异0.4%,95%CI=(-1.1%~1.8%),P= 0.52;血清转化率分别为0.5% (3/576)和0%,差异0.5%,95%CI=(-0.7%~1.7%),P=0.22。④ALT复常率:按中心实验室正常范围的标准,两组分别为71.5% (384/537)和66.8%(179/268),差异4.7%,95%CI= (-2.3%~11.4%),P=0.18;按AASLD正常范围的标准,ALT复常率分别为44.9% (257/572)和36.2% (105/290),差异8.7%,95%CI= (1.8%~15.6%) ,P<0.05。⑤髋部BMD降低率:与基线比较,两组的降低率分别为-0.10%,95%CI=(-0.29%~ 0.09%)和-1.72%,95%CI=(-2.02%~-1.41%)%,调整后差异的百分比为1.62%,95%CI=(1.27%~1.96%),差异有统计学意义(P<0.01)。⑥脊椎BMD降低率:与基线比较,两组的降低率分别为-0.42%, 95%CI= (-0.66%~-0.17%)和-2.29%,95%CI=(-2.67%~-1.92%),调整后差异的百分比为1.88%,95%CI=(1.44%~2.31%),差异有统计学意义(P<0.01)。⑦eGFR的变化:两组从基线至48周,血清肌酸酐均值有微弱升高,分别为0.1 mg·L-1,95%CI=(0.0~0.2)和0.3 mg·L-1,95%CI=0.2~0.4) mg·L-1,差异P=0.02;eGFR的中位数及IQR分别为-0.6(IQR=-8.4~7.8)和-5.4(IQR=-12.6~3.0) mL·min-1,差异有统计学意义(P<0.01)[2,5]。

4 适应证

Vemlidy®适用于有肝代偿的成年慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗[2]。

5 剂量和服法

5.1 剂型与规格

本品为薄膜包衣片,每片含替诺福韦艾拉酚胺25 mg,等同于富马酸替诺福韦艾拉酚胺28 mg[2]。

5.2 推荐剂量

5.2.1 服药前的体检 服Vemlidy®之前,应检测是否感染HIV,若HIV阳性,不可单独服用Vemlidy®。适用Vemlidy®的人群,在服药前及治疗期间应评估血清肌酸酐、血清磷含量,估算肌酐清除率、尿糖和尿蛋白[2]。

5.2.2 一般患者 成年患者推荐剂量为口服1片 (25 mg),与食物同服,1天1次[2]。

5.2.3 肾受损患者 轻度、中度或严重肾损伤患者无需调整剂量。终末期肾病患者肌酐清除率估算值<15 mL·min-1,不推荐服用Vemlidy®[2]。

5.2.4 肝受损患者 轻度肝损伤患者(Child-Pugh A级)无需调整剂量。失代偿(Child-Pugh B或C级)肝损伤患者不推荐服用Vemlidy®[2]。

6 用药注意事项与警示

6.1 乳酸性酸中毒与脂肪变性严重肝肿大

服用抗乙肝病毒核苷类似物,包括TDF与其他抗病毒药联用,曾报道发生乳酸性酸中毒与严重脂肪变性肝肿大,包括致命性病例。这些病例多数是妇女、肥胖者或延长核苷接触时间者。当给予患者服核苷类似物及任何已知对肝病有风险因子的药物,应谨慎对待;在没有已知风险因子的患者中也曾报道过有同样的危险病例。任何患者发生临床或实验室检测提示可能出现性乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(包括肝肿大和脂肪变性,甚至在没有明显转氨酶升高的情况下)应暂停服用Vemlid®[2]。

6.2 终止治疗后CHB感染病情严重的急性恶化

包括Vemlidy®在内的抗乙型肝炎治疗终止后,可能发生病情严重的急性恶化,在终止治疗后,至少随访数月,并从临床和实验室两方面进行严密监视。如需要,可恢复抗乙型肝炎治疗[2]。

6.3 HBV与HIV共感染患者易对HIV产生耐药性

临床试验已排除HBV与HIV共感染患者纳入试验范围,尚未在HBV和HIV共感染患者中确定服用Vemlidy®的安全性和疗效。HBV感染患者在开始服Vemlidy®前,应提供HIV抗体测试报告,如HIV阳性,不能单独服用Vemlidy®。应另行进行适宜的抗逆转录病毒药组合治疗[2]。

6.4 新发肾损伤或原有肾损伤的恶化

动物毒理学研究和人体试验曾报道过TFV前药能导致肾损伤,包括急性肾衰竭和出现氨基酸尿、磷酸盐尿、糖尿、低分子蛋白尿、合并肾小管性酸中毒和肾性尿崩征等多种功能障碍疾病的范科尼综合证不良反应。Vemlidy®的临床试验中,还未出现过范科尼综合征或近端肾小管病变的病例。肾功能受损患者服用TFV前药、肾毒性药和非甾体消炎药,会增加发生肾相关不良反应的风险。开始服Vemlidy®前和治疗期间,都应评估血清肌酸酐和血清磷含量,估算肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。一旦发生肾功能的临床意义的显著降低或范科尼综合征的前兆,应终止Vemlidy®治疗[2]。

6.5 妊娠妇女

尚无对妊娠妇女服用Vemlidy®的安全性和有效性以及对胎儿发育不良风险的临床数据,暂不推荐孕妇服用Vemlidy® 。动物研究表明,在器官形成期,孕大鼠于妊娠第6~17天或孕兔于妊娠第7~20天,每天分别给予孕大鼠喂饲TAF 25,100或250 mg·kg-1或孕兔喂饲TAF 10,30或250 mg·kg-1,均未观察到对胚胎及胎仔发育的不良影响。上述孕大鼠最大剂量与人用推荐剂量相似,而孕兔最大剂量为人用推荐剂量51倍的接触量。TAF进入体内被迅速转化为TFV;孕大鼠和孕兔的剂量分别相当于人用TFV推荐剂量的54和85倍的接触量[2]。

6.6 哺乳期妇女

尚不清楚TAF及其代谢物是否存在于人乳汁中及影响乳汁的分泌或对喂养婴儿的影响,给予哺乳期大鼠每天喂饲TDF 600 mg·kg-1,至哺乳期第11天,其乳汁中TFV的浓度接近血药浓度均值的24%;哺乳期恒河猴单次皮下注射30 mg·kg-1,其乳汁中TFV浓度约为血药浓度的4%,接触量AUC约为血浆的20%。妇女哺乳期服用Vemlidy®是否哺乳喂养婴儿,应权衡母亲临床治疗的需要和喂养婴儿任何潜在的风险及母亲条件的利弊[2]。

6.7 儿科用药

尚未对<18岁儿童及青少年服用Vemlidy®的安全性和有效性进行评估,暂不推荐服用[2]。

6.8 老年患者用药

Vemlidy®临床试验没有包含足够数量的年龄≥65岁患者,以确定其反应是否与年轻人有所不同,故暂不推荐服用[2]。

7 不良反应

两项随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验,共纳入1 298例有肝代偿的慢性乙型肝炎成年受试者,866例受试者接受TAF 25 mg,1天1次,对照组432例接受TDF 300 mg,1天1次,经过48周治疗,对两组的安全性进行评估。因严重不良反应而终止治疗受试者分别为1.0%(9/866)和1.2%(5/432) [2,4-5]。

7.1 临床试验一

用药组TAF 25 mg(n=285),对照组TDF 300 mg(n=140)发生任何不良反应分别为73.7%(210/285)和70.7%(99/140);死亡病例分别为0%和0.7%(1/140);因严重不良反应而中断治疗分别为1.1%(3/285)和1.4%(2/140);发生3~4级不良反应事件分别为4.2%(12/285)和4.3%(6/140);严重不良反应分别为4.9%(14/285)和6.4%(9/140) [2,4]。

7.1.1 ≥5%常见的不良反应 TAF组和对照组头疼分别为14.0%(40/285)和10.0%(14/140);鼻咽炎分别为10.5%(30/285)和10.7% (15/140);上呼吸道感染分别为12.3%(35/285)和7.1%(10/140);咳嗽分别为6.3%(18/285)和5.7%(8/140);疲乏分别为5.6%(16/285)和6.4%(9/140);关节痛分别为3.9%(11/285)和7.1%(10/140);恶心分别为5.3%(15/285)和6.4%(9/140 );背疼分别为4.9%(14/285)和5.0%(7/140) [2,4]。

7.1.2 实验室测试异常 检测3~4级实验室异常分别为29.1%(82/282)和21.1%(30/140);ALT>5×ULN分别为2.8% (8/282)和2.9% (4/140);AST>5×ULN分别为2.8%(8/282)和2.9%(4/140);血清淀粉酶 >2×ULN分别为5.0%(14/282)和2.1%(3/140);γ-谷氨酰转移酶>5×ULN分别为0%和2.1% (3/140);空腹血糖>2 500 mg·L-1分别为1.4% (4/280)和0%;空腹低密度脂蛋白胆固醇>3 000 mg·L-1分别为5.1% (14/277) 和0.7%(1/135);总胆固醇>3 000 mg·L-1分别为1.1% (3/280)和0%;肌酸激酶≥10×ULN分别为2.5% (7/282)和2.1% (3/140);非空腹血糖>2 500 mg·L-1分别为3.6% (10/280)和1.4% (2/140);潜血分别为6.1% (17/280)和5.0% (7/140);尿红细胞分别为6.7% (17/252)和7.1% (9/127);尿糖分别为5.4% (15/280)和1.4% (2//140) [2,4]。

7.2 临床试验二

用药组TAF 25 mg(n=581),对照组TDF 300 mg(n=292)发生任何不良反应分别为68.5% (398/581)和65.8% (192/292);病死病例分别为0.2% (1/581)和0%;因严重不良反应而中断治疗分别为1.0% (6/581)和1.0% (3/292);发生3~4级不良反应事件分别为4.6% (27/581)和3.8% (11/292);严重不良反应分别为3.8%(22/581)和4.1%(12/292) [2,5]。

7.2.1 ≥5%常见的不良反应 上呼吸道感染分别为8.8%(51/581)和7.5%(22/292);鼻咽炎分别为9.6% (56/581)和5.5% (16/292);头疼分别为7.2% (42/581)和7.5% (22/292);咳嗽分别为6.4% (37/581)和6.5% (19/292);疲乏分别为5.7% (33/581)和4.8% (14/292);腹泻分别为4.6% (27/581)和5.1% (15/292);上腹疼痛分别为3.3% (19/581)和5.1% (15/292) [2,5]。

7.2.2 实验室测试异常 检测3~4级实验室异常的病例数分别为32.2%(187/581)和32.9%(96/292);中性粒细胞绝对计数<750·μL-1分别为1.2%(7 /581)和0.3%(1/286);ALT>5×ULN分别为10.7%(62/581)和12.6%(36/286);AST>5×ULN分别为3.4%(20 /581)和6.6%(19/286);血清淀粉酶 >2×ULN分别为1.5% (9/581)2.4%(7/287);肌酸激酶≥10×ULN分别为3.1%(18 /581)和3.5%(10/286);空腹低密度脂蛋白胆固醇>3 000 mg·L-1分别为4.1%(23/560)和0%(0/282);γ-谷氨酰转移酶>5×ULN分别为0.5%(3/581)和1.0%(3/286);非空腹血糖>2 500 mg·L-1分别为2.8%(16/574)和1.7%(5/287);潜血分别为8.4%(49/581)和8.0%(23/286);尿红细胞分别为8.1%(42/516)和10.0%(26/259);尿糖分别为4.5%(26 /581)和1.0%(3/286) [2,5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国吉利德科学公司在美国申请富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的中间体专利,即“核苷酸膦酸酯类似物前药”的美国专利US7803788和US7390791,均已授权,分别于2022年2月2日及2022年5月7日期满,相应的中国专利CN1443189和CN1706855于2021年7月20日期满;而Vemlidy®是含半个富马酸的替诺福韦艾拉酚胺的化合物,此品种美国专利US8754065和 US9296769已授权,分别于2032年8月15日和2014年7月3日期满;相应的中国专利CN103732594尚在实审中,若获授权,将于2032年8月15日期满。研发公司于2016年8月29日以磷丙替诺福韦(TAF)片治疗HIV感染向CFDA申请进口注册证,正在审理中。国内已有制药企业以“艾酚福韦”的药品名称申请此品种原料药及片剂的临床验证,并有多家制药企业申请化合物的盐、新晶型和合成工艺的中国专利,均在实审中。

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DOI:10.1016/j.jhep.2014.10.035      PMID:25450717    

 [4] BUTI M,GANE E,SETO W K,et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1(3),196-206. 

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DOI:10.1016/S2468-1253(16)30024-3