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抗丙型肝炎病毒药——盐酸达克拉韦(daclatasvir hydrochloride)
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抗丙型肝炎病毒药——盐酸达克拉韦(daclatasvir hydrochloride)

【概要描述】抗丙型肝炎病毒药——盐酸达克拉韦(daclatasvirhydrochloride)陈本川编译(医药导报2016年2月第35卷第2期215-218,I)摘要:daclatasvirhydrochloride(暂译名盐酸达克拉韦),中文异名为二盐酸达克拉韦和盐酸达拉他韦,由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制,美国食品和药品监督管理局(FDA)于2015年7月24日加速

抗丙型肝炎病毒药——盐酸达克拉韦(daclatasvir hydrochloride)

【概要描述】抗丙型肝炎病毒药——盐酸达克拉韦(daclatasvirhydrochloride)陈本川编译(医药导报2016年2月第35卷第2期215-218,I)摘要:daclatasvirhydrochloride(暂译名盐酸达克拉韦),中文异名为二盐酸达克拉韦和盐酸达拉他韦,由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制,美国食品和药品监督管理局(FDA)于2015年7月24日加速

  • 分类:发表论著
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  • 来源:
  • 发布时间:2016-03-14 13:55
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抗丙型肝炎病毒药——盐酸达克拉韦(daclatasvir hydrochloride)
陈本川编译
(医药导报2016 年2 月第35 卷第2 期215-218,I)
摘要:daclatasvir hydrochloride (暂译名盐酸达克拉韦),中文异名为二盐酸达克拉韦和盐酸达拉他韦,由美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制,美国食品和药品监督管理局(FDA)于2015年7月24日加速批准其片剂上市,商品名为Daklinza ®,指定与索非布韦联用,用于治疗丙型肝炎病毒基因3型慢性感染者。该文对盐酸达克拉韦非临床药理毒理学、临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词 达克拉韦,盐酸; 肝炎,丙型; 抗病毒
中图分类号R978 文献标识码A 文章编号1004 - 0781( 2016) 02-0215-05
DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.02.031
 
daclatasvirhydrochloride (暂译名为盐酸达克拉韦),中文异名为达克拉韦和盐酸达拉他韦,中文化学名为N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸 C,C'-二甲酯 二盐酸盐,代号BMS-790052,英文缩写DCV。 由美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制,2015年7月24日获得美国食品和药品监督管理局(FDA)加速审评,批准上市,商品名为Daklinza®,指定与索非布韦(Sofosbuvir,SOV)联用,用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)基因3型(genotype 3)慢性病毒性感染患者(chronic hepatitis C,CHC )[1-5];此前,日本已于2014年7月4日批准DCV与BMS研制的HCV NS3 蛋白酶抑制药Asunaprevir(暂译名阿舒普韦)组成的复方制剂,用于治疗HCV 基因1型患者,成为无需注射干扰素的全口服治疗复方药。欧盟于2014年8月22日批准DCV联用注射聚乙二醇干扰素(pegIFN)加服利巴韦林(RBV)或其它抗HCV药,治疗基因1~4型丙型肝炎患者。基因3型HCV CHC属难治性疾病,单用SOV加服RBV,治疗12周,病毒学的应答率仅55.7% (102/183);低于注射聚乙二醇重组基因干扰素-α 2a (peg-INF-α 2a) 加服RBV治疗24周的对照组62.5%(110/176)。
1.非临床毒理学:
1.1 致畸  对Sprague Dawley(SD)大鼠和转基因(Tg rasH2)小鼠分别进行致癌性研究。S D大鼠不分雌雄,均给予DCV 50 mg·d-1·kg-1,为期2年,并未观察到与剂量相关的肿瘤发生率的增加;此剂量相当于人体每日接触治疗剂量约6倍;转基因(Tg rasH2)小鼠,不分雌雄, 给予剂量300mg·d-1·kg-1,为期6个月,未观察到与药物相关肿瘤发生率增加。一系列体内外哺乳动物致突变试验,包括体外细菌致变试验(Ames),中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验或在大鼠口服微核试验,均未发现DCV有遗传毒性。 
1.2 对生殖能力的影响   雌性大鼠给予人体每日接触治疗剂量约24倍的DCV,对生殖能力没有影响。雄性大鼠中给予200 mg·d-1·kg-1,此剂量相当于人体每日接触DCV剂量26倍,对雄性大鼠生殖终点有影响,包括减低前列腺和精囊的质量,最低限度的增加畸形精子,服药后雄性大鼠在窝内平均精子植入前丢失率增加,雄性给予50 mg·d-1·kg-1,未产生明显的影响,此剂量相当于人体每日接触DCV剂量约4.7倍。
2.临床药理学
2.1 作用机制  DCV是HCV编码的非结构蛋白NS5A的抑制药。DCV结合至HCV NS5A N-端,抑制病毒RNA的复制和子代病毒粒子的装配。生化试验和计算机模拟分析数据表明,DCV与蛋白结构内N 端相互作用,可能致结构扭曲,干扰NS5A功能,也是DCV产生耐药病毒株的原因。
2.2 抗病毒活性  DCV对基因3a型衍生的NS5A序列杂化复制子,半数有效浓度(EC50)值的中位数为0.2nmol·L-1 (n=17,范围为0.006~3.2nmol·L-1,未检测到在NS5A氨基酸位置28,30,31或93处有DCV耐药性相关多态性。对基因3a型衍生复制子在位置28,30,31或93有耐药性相关多态性,活性减低至EC50中位值为13.5 nmol·L-1 (范围为1.3~50.0nmol·L-1)。类似地,DCV对基因3b型和1基因3i亚型衍生的NS5A序列有多态性(相对于基因3a型参比品),在位置30或31的EC50值为 ≥3620 nmol·L-1 。DCV对基因型1a,1b,2,4和5型衍生NS5A杂交复制子的EC50中位值分别为0.008 nmol·L-1 (n=40,范围为0.002~2409 nmol·L-1),0.002 nmol·L-1 (n=42,范围为0.0007~10 nmol·L-1),16 nmol·L-1 (n=16,范围为0.005~60 mol·L-1),0.025 nmol·L-1 (n=14范围,0.001~158 n mol·L-1)和0.004 n mol·L-1 (n=3范围为0.003~
0.019 nmol·L-1)。对单一的HCV基因6型衍生复制子的EC50值为0.054 nmol·L-1。利用基于细胞HCV复制子系统在细胞培养内试验研究组合物的抗病毒活性,DCV与干扰素-α、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷类似物抑制剂和HCV NS5B非核苷抑制剂没有拮抗作用。
2.3 耐药性 
2.3.1在细胞培养内试验  在细胞培养内筛选HCV基因3a型复制子的变异株,其对DCV敏感性降低,并确定DCV耐药变异株的基因型和表型的特征。用稳定复制子细胞系的表型试验,分析结果显示变异株复制子含有A30K、A30T、L31F、S62L和Y93H取代,显示出对DCV敏感性降低,分别降低至原病毒株的1.79%、50%、0.17%、57.1%和0.04%。
2.3.2 临床试验研究的分离株   一项ALLY-3试验,纳入152例HCV基因3型CHC感染者接受DCV治疗,出现病毒学失败17例,其中为肝硬化患者12例,分别从17例中的第17和第16例患者中得到基线后NS5A和NS5B种群核苷酸测定序列数据。所有治疗后出现病毒学失败的17例患者,其病毒株中隐藏着一个或更多的NS5A耐药相关变异取代,如A30K/S、L31I、S62A/L/P/T或Y93H。而最常见的变异是Y93H;在基线时有6例患者,而治疗过程有9例患者含有此变异病毒株。在16例患者治疗病毒学失败时,有1例出现NS5B耐药性相关取代S282T的变异株。
2.3.3基线HCV基因变异多态性对疗效的影响  分析148例患者在ALLY-3临床试验所能得到基线耐药性数据,52.0%(77/148)患者NS5A基线多态性有病毒耐药性相关位点,通过集群测序确定,在NS5A变异的氨基酸位点为28,30,31,58,62,92或93。接受DCV和FOV治疗的患者有8.8%(13/148)检出Y93H变异与SVR12应答率降低有关。其它NS5A耐药性相关位置检出的多态性与SVR12应答率降低无关;这些多态性包括M28V(n=1),A30K/S/T/V(n=14),P58R/S(n=3)和S62任何取代(n=66)。与SOV耐药性相关多态性或接触NS5B变异L159、S282、C316、L320或V321位点的患者,其基线NS5B序列未被检出(n=150), ALLY-3临床试验,通过集群基础测序,NS5A序列的系统分析表明可得到的数据显示所有受试者(n=148)被感染是HCV 3a亚型。
2.3.4交叉耐药性   根据细胞培养复制子的试验研究,观察HCV基因3型感染者产生耐药性的模式,以及DCV和其他NS5A抑制药间预期可能产生的交叉耐药性。结果表明DCV和其他类别直接抗病毒药之间不产生交叉耐药性。尚未对此前治疗方案包括一种NS5A抑制药治疗失败的患者研究DCV与SOV联用的疗效。
2.4 药效学的心脏电生理  服用DCV 最大推荐剂量的3倍,QT间期延长,但延长幅度不大,未致出现临床病症。
2.5 药代动力学 
2.5.1 吸收和生物利用度  HCV感染受试者多次口服DCV,剂量1.0~100 mg,qd , 服药后2h血浆药物浓度达到峰值。片剂的绝对生物利用度为67%。健康受试者进食高脂高热餐( 总能量约3 984.69 kJ,其中脂肪2 061.48 kJ,碳水化合物1 307.28 kJ,蛋白质603.36 kJ)),同时服用60 mgDCV片,与空腹比较,DCV 的Cmax和AUC0-inf  分别减少28%和23%;进食低脂低热餐(总能量约1 160363 kJ,其中脂肪171.79 kJ,碳水化合物796.10 kJ,蛋白质184.36 kJ),服用60 mgDCV片,与空腹比较,药代参数没有变化。
2.5.2 分布  HCV感染者多次服用DCV,在所研究的1.0~100 mg剂量范围内,其蛋白结合率与剂量无关。受试者在接受口服DCV 60 mg片后,接着静脉注射13C,15N-DCV剂量100 μg,稳态分布容积估算值为47 L。
2.5.3 代谢 DCV是是细胞色素P450酶3A( CYP3A) 的底物,以CYP3A4主要CYP同工酶负责代谢。在健康受试者中单次口服14C-DCV 25 mg后,血浆中放射性物质的大多数是原形药(≥97%)。
2.5.4  消除  在健康受试者中单次口服, 14C-DCV25 mg后,从粪中回收总放射性物质的88%,其中,53%为原形药,尿中排泄为6.6%,主要是原形药。HCV感染受试者中多次给予DCV后,剂量范围1.0~100 mg,qd , DCV的终末消除半衰期约12h~15 h。口服DCV 60 mg片,立即静脉注射.
13C,15N-DCV100 μg,总清除率为4.2 L·h-1。
3.临床研究 
一份评价DCV治疗丙型肝炎安全性和有效性的综述报告[5],总结至今已报道的Ⅲ期临床试验研究结果有7项,单用DCV治疗有1项,与阿舒普韦(Asunaprevir)复方药片的临床试验有4项,而与FOV联用有2项,代号为ALLY-1和ALLY-3(AI444-218) 的Ⅲ期临床试验。而在该综述未统计的NCT01359644的开放标签的随机Ⅲ期临床试验,主要考察对基因1型HCV CHC的疗效,仅纳入基因2型患者26例和基因3型患者18例。病例数仍偏少。
3.1 代号为ALLY-3(AI444-218) 的Ⅲ期临床试验[1-2]: 此项开放性试验,纳入CHC基因3型患者152例,76%的病例HCV RNA基线水平≥800,000U·mL-1;21%有代偿性肝硬化,40%为IL28B rs12979860 CC基因型。其中,未经治疗患者中有肝代偿101例;经治疗患者51例,多数病例曾对使用peg-IFN加服RBV治疗失败,有7例曾接受SOV方案治疗,2例曾用一种含有试验性的亲环素 (cyclophilin)抑制药的方案治疗。所有病例先前服用的NS5A抑制药均停用,改为口服DCV 60mg ,加服SOV400 mg, 每天一次,为期12周,治疗后监测24周。临床试验期间利用COBAS® TaqMan®(版本2.0)测试HCV,并使用高纯系统测量HCV RNA值。主要终点为持续病毒学应答(SVR12),其定义是在治疗后12周时HCV RNA< 最低定量下限( lower limit of quantitation, LLOQ) 。临床试验结果表明:参与此项临床试验的病例152例,治疗12周后有SVR12为88.8%(135/152),无肝硬化者SVR12为95.8(115/120),有肝硬化者SVR12为62.5%(20/32);其中,未经治疗患者101例,SVR12为90.1%(91/101),无肝硬化者SVR12为97.6%(80/82),有肝硬化者SVR12为57.9%(11/19);经治疗过的患者51例,SVR12 为86.3%(44/51),无肝硬化者SVR12为92.1%(35/38),有肝硬化者SVR12为69.2%(9/13)。治疗后病毒学失败0.7%(1/152),其中,经治疗患者病毒学失败为1.0%(1/101),未经治疗患者为0%。治疗后复发为10.5%(16/152),经治疗患者复发率                                                                                                81.8%(9/11),未经治疗的患者复发率13.7%(7/51)。治疗的整体结果表明联合用药的SVR率不管年龄,性别,IL28B等位基因状态或基线HCV RNA水平都有可比性[1-3]。
3.2 代号为ALLY  的Ⅲ期临床试验   此项开放性试验,纳入泛基因型的HCV患者113例,为肝硬化(60例)和肝移植后复发病例(53例),有此前未经治疗的患者,也有治疗失败复发的患者。所有病例给予DCV60mg和SOF400mg ,qd .加服RBV600mg·d-1, 并根据血红素和肌酐清除率调整RBV剂量。所有病例治疗12周,主要治疗终点SVR1。结果表明肝硬化患者有效率83.3%(50/60),其中,基因1a 型有效率76.5%(26/34), 基因1 b型有效率100%(11/11), Child–Pugh A级肝硬化有效率为为90.9%(10/11),Child–Pugh B级为 91.7% (22/24),Child–Pugh C级为 50.0% (5/10);基因3型为 83.3% (5/6);基因2、4和 6型为88.9% (8/9)。肝移植后复发者有效率94.3%(50/53),其中,基因1a 型96.8%97 (30/31),基因1 b型90.0% (9/10);基因3型为90.9% (10/11);基因2、4和 6型为100.0% (1/1) [3]                                                                                                                           
3.3编号为NCT01359644的开放标签随机Ⅲ期临床试验,纳入211例此前经过治疗或未经治疗的基因1型、2型和3型患者,其中,44例未经治疗的基因1型患者和44例基因2型和3型患者,分别给予DCV 60mg 和SOV 400mg ,并按体质量75kg界定,加服RBV或不加服RBV,治疗24周;其后,将HCV 基因1型的病例扩大至123例, 82例均为此前未经治疗者服药12周,而41例此前曾用telaprevir (暂译名为替拉普韦)或boceprevir(暂译名为波西普韦)加注射聚乙二醇干扰素α-2a和RBV治疗失败的患者用药24周,主要的治疗终点为SVR12(HCV DNA滴度<25U·ml-1)。在HCV基因1型总病例数211例中,126例未经治疗者和41曾治疗失败者,获得持久病毒学应答率分别为98.2%和97.6%; 26例HCV基因2型患者应答率为92.3%和18例HCV基因3型患者应答率88.9%。在HCV基因1型病例中,1a和1b 亚型的应答率分别为97.7%和100.0%;带有CC和非CC-IL28B基因型的应答率分别为93.4%和98.0%;在病例中加服RBV与不加RBV的应答率分别为94.4%和98.3%。曾用HCV蛋白酶抑制剂治疗失败的病例,其应答率为97.6%(40/41)[4]。
4. 适应证  
DCV适用于与索非布韦(FOV)联用治疗慢性丙型肝炎病毒基因3型感染患者。
5剂型与规格:
有2种规格普通片剂,一是含DCV30 mg(其盐酸盐为33mg ),二是含DCV60 mg(其盐酸盐为66mg)。
6剂量、服药方法及注意事项
6.1 推荐剂量:DCV 60mg po.qd ,与SOV 400mg 同服,治疗12周。DCV是否在进食时服用均无限定。对有肝硬化患者服用DCV 联用SOV最佳疗程尚未确定
6.2 因药物相互作用需调整剂量:与CYP3A的强抑制剂同时服药,应将DCV的剂量减少至30mg,qd; 与中度CYP3A诱导剂同时服药, DCV的剂量可增加至90mg;如果出现                                                                                                                                                                                                                         DCV的不良反应,仍不宜降低服药剂量。
6.3 治疗的终止:患者接受DCV与FOV联合治疗,若终止服用SOV,也应同时停止服用DCV。
6.4 联合用药可能导致心动过缓;在服药后的前48h ,应随时监测心率,其后每日监测心率直至开始治疗后2周。与胺碘酮同时服药可能增加症状性心动过缓的风险,个别病例甚至会出现致命性心脏骤停。患有心脏病和晚期肝病患者,应尽量避免与β受体阻滞药同时服用。
6.5妊娠妇女用药:尚未对妊娠妇女服用DCV可能出现的风险进行深入的研究,但在动物试验中,观察到大鼠在孕期第6~15天 ,给予DCV 0、50、200或1000 mg·d-1·kg-1。在剂量为200和1000 mg·d-1·kg时,出现毒性反应(死亡、体征恶化、体质量减轻和食耗量减低),在子代中,观察到胎仔的脑、颅、眼、耳、鼻、唇、腭或肢体畸形。剂量为1000 mg·d-1·kg-1时有较高的胚胎致死率和胎仔体质量下降。而剂量为50·d-1·kg-1胎仔无畸形,此剂量相当于人体全身接触最高剂量的6倍。
孕兔在孕期的第7~19天,给予修正载体毒性后的DCV 20、99和370 mg·d-1·kg-1的剂量,在剂量为99和370 mg·d·kg-1时,母兔体征恶化,体质量和食耗量严重减少。多个母兔在370 mg·d-1·kg-1时死亡。而在99·d-1·kg-1时,胚胎胎仔致死率增加,胎重减低,胎儿肋骨、头部及头骨畸形发生率增加。但在20 mg·d-1·kg-1时不出现仔胎畸形,此剂量相当于人接触最高剂量的22倍。另一项围生期发育的研究,从怀孕第6天至哺乳第20天,给予DCV,口服剂量0,25,50或100 mg·d-1·kg-1,在100 mg·d-1·kg-1,母兔的毒性包括死亡和难产;发育毒性包括围生期和新生仔兔生存略微降低和出生体质量降低持续直至成年。在剂量达到50 mg·d-1·kg-1,母兔没有发育毒性。此剂量相当于人用最高接触剂量的3.6倍。DCV在大鼠乳汁的浓度为母鼠血浆浓度1.7~2.0倍。
6.6 哺乳期妇女用药:尚没有关于DCV是否存在于人乳汁中以及对哺乳喂养婴儿影响的详细资料,有关哺乳期妇女是否哺乳喂养婴儿,应全面权衡乳汁喂养对婴幼儿健康发育的获益与母体的对DCV临床治疗需求的利弊。
6.7儿童用药:尚未对年龄<18岁儿童患者服用DCV的安全性和有效性进行深入研究,暂不推荐。
6.8老龄患者用药:≥65岁老年患者与较年轻患者间的持续SVR有可比性。对老年患者的治疗无需调整剂量。
6.9肾功能受损患者:对任何程度肾功能受损患者无需调整DCV的剂量
6.10肝功能受损患者:有轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)或严重(Child-Pugh C)肝功能损伤患者无需调整DCV的剂量,尚未在肝移植患者中确定DCV联合治疗的安全性和疗效研究。
7.不良反应:在ALLY-3(AI444-218)的临床试验中,152例未治疗过和经过治疗的HCV基因型3感染受试者,口服 DCV 60 mg,qd. 与SOV联用治疗12周。最常见不良反应不良反应,头痛13.8%(21/152),疲乏13.8%(21/152),恶心7.9%(12/152);腹泻4.6%(7/152)。所有不良反应严重程度均为轻度至中度。1 例受试者出现严重不良反应,但被认为与DCV 治疗无关,没有受试患者因不良反应而终止治疗。另在NCT01359644开放标签的随机临床试验211例患者中,未经治疗者联合用药治疗12周后,累计发生≥25%不良反应的频率为40.9%(38 /93),其中,疲乏41.0% ( 16 /39) ,头痛41.2%( 14 /34) 和恶心40.0% ( 8 /20) ;加服RBV的不良反应发生频率为40.9% (38 /93),,其中,疲乏为40.5% (15/37),头痛40.9% (9/22),恶心40.0% (8/20)。此前未经治疗过的患者,先用SOV治疗1周,再用DCV+SOV联合治疗23周,不良反应发生率为30.9% (25 /81),其中,疲乏为31.0% (9/29),头痛31.3% (5 /16)和恶心31.3% (5 /16) ;直接用DCV+SOV联合治疗24周,不良反应发生频率为28.0%(26/93) ,其中,疲乏为28.0% (14/50),头痛27.6% (8 /29)和恶心28.1% (9 /32) ,有1例因不能耐受不良反应而终止治疗;加服RBV不良反应发生频率为28.9%(26/90) ,其中,疲乏为29.0% (9/31),头痛28.9% (11 /38)和恶心29.0% (9 /31) ,也有1例因不能耐受不良反应而终止治疗。此前经过治疗的复发患者,用DCV+SOV联合治疗24周,不良反应发生频率为21.1%(16/76) ,其中,疲乏为20.7% (6/29),头痛21.2% (7 /33)和恶心0%  ;加服RBV不良反应发生频率为20.0%(20/100) ,其中,疲乏为20.0% (9/45),头痛20.0% (7 /35)和恶心.0%。
8. 知识产权状态与国内外研究进展:目前,DCV联用FOV治疗HCV基因3型的CHC患者仅在美国FDA批准上市,尚未查阅到在世界其它国家批准上市的信息,也未查阅到在国家食品药品监督局接受申请进口注册证及国内企业申请仿制本品种的报道。DCV与FOV联用,FOV的知识产权仍归gilead公司所有,所需的药品凭医生处方在药店购买。DCV的组合物的美国专利US8642025、US8900566和US8329159已获授权,将于2027年4月11日至2027年8月8日期满,相应的中国专利CN101558059将在2027年8月9日期满,DCV的晶型专利US8629171将在2031年6月13日期满,相应的中国专利CN101778840将在 2028年7.月31日期满。
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