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陈本川
抗病毒药物湖北省重点实验室,武汉430205
医药导报,2019,38(4):533-539
doi: 10.3870/j. issn.1004-0781.2019.04.028
作者简介陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。E-mail:chbch36@163.com。
中图分类号:R978.7;R511.7文献标识码:A文章编号:1004-0781(2019)04-0533-07
摘要:
巴洛沙韦玛波西酯(baloxavirmarboxil)是近20年来首创的新作用机制的抗流行性感冒(流感)病毒新药,由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制,作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶,对甲型和乙型流感病毒均有很强的抑制活性。日本厚生省新药审批部门:日本医药品医疗器械综合机构(PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA)于2015年11月给予该公司单剂治疗≥12岁、无并发症的急性流感优先评审待遇,2018年2月予以加速许可,用于治疗甲型和乙型流感,并于2018年2月23日批准上市,商品名为Xofluza®。2016年2月盐野义制药公司与瑞士罗氏制药公司签署合作协议,授予罗氏公司除日本和中国台湾地区之外的全球开发与经营权,只保留在美国共同开发权。瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克(Genentech)制药公司于2018年6月26日获得美国食品药品监督管理局(FDA)优先审评资格,并于2018年10月24日获准上市,商品名为Xofluza®。该文对巴洛沙韦玛波西酯的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词:巴洛沙韦玛波西酯;Baloxavirmarboxil;抗流感病毒;内切酶
流行性感冒病毒(influenzavirus),简称流感病毒,属正粘病毒科,有节段、单股负链RNA包膜病毒;分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒(influenzaAvirus,IAV)最容易发生变异,其病毒颗粒外膜镶嵌3种膜蛋白,分别为神经氨酸酶(NA),又称唾液酸酶、血凝素(HA)和M2蛋白。NA有10个亚型(N1~N10),可催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键的水解,协助成熟病毒从宿主细胞芽出,感染新的细胞,并在流感病毒的生活周期中发挥重要的角色。血凝素HA有17个亚型(H1~H17),在病毒与宿主细胞膜受体结合后,对新复制的子代病毒的释放起重要作用。M2蛋白具有离子通道活性,可调节膜内pH值。经过NA和HA排列组合产生100多种IAV亚型。流感大流行是指IAV出现新亚型或原有的亚型重现引起的。流感甲型病毒的表面抗原经常发生细小变异,这种变异被称为“飘变”(drift),是病毒通过细小的变化伪装自己,达到躲避人体免疫系统识别的目的。IAV“飘变”的结果是每年引发季节性流感的病原体,其毒株每年均不相同,世界卫生组织(WHO)专家组每年都提前预测下一年度春秋二季可能爆发流行的流感病毒株,要求世界各国预先准备生产复合疫苗,供民众接种预防。IAV的“移变”(shift),指的是流感甲型病毒发生突变,导致一种新的病毒“亚型”出现。人体内几乎无抵御这种新生病毒的抗体,“移变”的结果往往会导致流感的全球性大爆发。流感病毒通常依靠病毒蛋白某部分同人体中特定蛋白的结合侵入人体,通过这样的结合,流感病毒能够抑制人体本身对病毒感染的自然防御体系,为病毒在人体内复制铺平道路。流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者通过感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。一般秋冬季节是其高发期。人类流感主要是IAV和乙型流感病毒(influenzaBvirus,IBV)引起的。丙型流感病毒(influenzaCvirus,ICV)主要感染人类及猪、马、牛、海豹和鲸等哺乳动物,只引发局部区域性流行。每年季节性流感流行涉及全球人口的5%~10%,引发重症病例300~500万例,死亡29~65万例。老年、儿童、孕妇、HIV感染者及AIDS患者和有哮喘、慢性心肺疾病史是发病和死亡的高危人群。Baloxavirmarboxil英文缩称为BXM,是Baloxavir的前体药,为临床使用制剂组分的名称,暂译名为巴洛沙韦玛波西酯,其他译名为巴罗萨韦玛波酯或玛巴洛沙韦,简化译名为巴洛沙韦酯,其有效活性成分Baloxavir,暂译名为巴洛沙韦,其他译名为巴罗萨韦。巴洛沙韦酯是近20年来首创的新作用机制的抗流感病毒新药,由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制,作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶,亦称为帽状(CAP)依赖型核酸内切酶(cap-dependentendonuclease,CEN)抑制药,用于治疗IAV和IBV感染。巴洛沙韦酯的代号S-033188,英文化学名为({(12aR)-12-[(11S)-7,8-Difluoro-6,11-Dihydro-
dibenzo[b,e]thiepin11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methylmethylcarbonate。英文缩称为BXM。中文化学名为({(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基]-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]并吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl}氧代)甲基碳酸甲酯。有效成分巴洛沙韦的代号S-033447,英文化学名为(12aR)-12-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin
-11-yl]-7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione。英文缩称为BXA。中文化学名为(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基]-7-羟基-3,4,12,12a-四氢1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]并吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。日本厚生省新药审批部门:日本医药品医疗器械综合机构(PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA)于2015年11月给予盐野义制药公司巴洛沙韦酯单剂治疗≥12岁、无并发症的急性流感优先评审待遇,2018年2月予以加速许可,用于治疗甲型和乙型流感,并于2018年2月23日批准上市,商品名为Xofluza®。2016年2月盐野义制药公司与瑞士罗氏制药公司签署合作协议,授予罗氏公司除日本和中国台湾地区之外的全球开发与经营权,只保留在美国共同开发权。瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克(Genentech)制药公司于2018年6月26日获得美国食品药品监督管理局(FDA)优先审评资格,并于2018年10月24日获准上市,商品名为Xofluza®[1,2,3,4]。
1非临床药理毒理学
1.1致畸、致突变
尚未对巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦进行致癌性研究。巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦在体内外试验均无基因毒性,体外在哺乳动物细胞培养内对鼠伤寒沙门杆菌和大肠埃希菌突变试验及啮齿动物的微核试验均为阴性[1,2,3,4]。
1.2对生殖能力的影响
对大鼠进行生育力和早期胚胎发育的研究,给予雌大鼠在交配前2周和交配期间直至妊娠第7天及雄大鼠在交配前4周和交配全过程,分别喂饲巴洛沙韦酯20,200或1000mg·kg-1·d-1,雌、雄大鼠对任何剂量组均不影响生育力,交配行为或早期胚胎发育,大鼠全身药物接触量,按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,相当于人用最大推荐剂量(maximumrecommendedhumandose,MRHD)的5倍。对孕大鼠在产前和产后的研究,给大鼠妊娠6d至产后哺乳期20d喂饲20,200或1000mg·kg-1·d-1,母鼠接触药物的AUC约为MRHD的5倍,对子代的发育无影响。给孕兔喂饲巴洛沙韦酯1000mg·kg-1·d-1,此剂量对母兔属有毒剂量,胎仔的骨骼发生改变,19只孕兔有2只流产。而给予100mg·kg-1·d-1,按全身接触药物的AUC估算,约为MRHD的7倍,母兔和胚胎无不良反应[1,2,3,4]。
2临床药理毒理学
2.1作用机制
巴洛沙韦酯是前体药物,进入体内水解为活性物质巴洛沙韦,发挥抗流感病毒的活性。巴洛沙韦对流感病毒聚合酶酸性(polymeraseacidic,PA)蛋白内切酶有抑制作用,内切酶是流感病毒RNA聚合酶复合物中特异性的病毒酶,也是病毒基因转录,抑制病毒复制所必需的酶。巴洛沙韦对IAVPA内切酶抑制50%浓度(IC50)为1.4~3.1nmol·L-1(n=4),抑制IBV为4.5~8.9nnmol·L-1。病毒PA蛋白有氨基酸取代,对巴洛沙韦的敏感性也降低[1,2,3,4]。
2.2药效学
2.2.1抗病毒活性在MDCK细胞培养内,空斑减少试验测定巴洛沙韦对IAV和IBV试验株和临床分离株的抗病毒活性:抑制甲型流感亚型A/H1N1株的中位50%有效浓度(EC50)为0.73nmol·L-1(n=19),范围为0.20~1.85nmol·L-1;A/H3N2株为0.68nmol·L-1(n=19),范围为0.35~1.87nmol·L-1;乙型流感病毒株为5.28nmol·L-1(n=21),范围为3.33~13.00nmol·L-1。在MDCK细胞培养内病毒滴度降低试验,抑制禽流感病毒亚型A/H5N1株和A/H7N9株90%有效浓度(EC90)分别为1.64和0.80nmol·L-1。细胞培养液的抗病毒活性与人体临床治疗的疗效之间的关系尚未确定。小鼠接种IAV或IBV临床分离株或实验株,包括对巴洛沙韦耐药株及H5N1和H7N9亚型,单日给予巴洛沙韦5~50mg·kg-1,一天2次,与临床推荐的相等剂量的奥司他韦5mg·kg-1,一天2次,喂饲5d,在改善死亡率有可比性。小鼠模型的延迟治疗也证实巴洛沙韦的有效性,小鼠接种致死剂量的IAV病毒株后,延迟24~96h,给予巴洛沙韦或巴洛沙韦与奥司他韦联用,与单用奥司他韦比较,明显改善死亡率[1,2,3,4]。
2.2.2病毒的耐药性在细胞培养液中遴选对巴洛沙韦敏感性降低的IAV耐药毒株是通过增加巴洛沙韦浓度并连续传代获得。IAV对巴洛沙韦敏感性降低在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白质都出现氨基酸取代,如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。临床试验研究中观察到在治疗过程中出现的IAV和IBV耐药株,其氨基酸取代的位置与细胞培养液中筛选耐药毒株相关,如IAVA/H1N1株的E23K/R和I38F/T取代;A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2项临床试验出现对巴洛沙韦敏感性降低的相关氨基酸取代发生率分别为为2.7%(5/182)和10.5%(39/370)。而在临床试验于治疗前从呼吸道提取的病毒样品并无发现任何使巴洛沙韦敏感性降低与治疗相关的氨基酸取代[1,2,3,4]。
2.2.3交叉耐药性巴洛沙韦与神经氨酸(NA)抑制药或与M2通道抑制药,如金刚烷胺,预计不会发生交叉耐药性,因其作用靶点不同。巴洛沙韦对NA抑制药产生耐药的病毒株,包括带有NA抑制药的氨基酸取代,如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1,E119V取代的A/H5N及R292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐药的病毒株仍有抑制活性。NA抑制药奥司他韦(oseltamivir)对于使巴洛沙韦降低敏感性的病毒株,如带有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA带有氨基酸取代能降低巴洛沙韦敏感性,也同样使NA抑制药和M2通道抑制药出现与耐药相关的氨基酸取代。对病毒表型交叉抗性评估与临床的相关性尚未确定。
2.2.4心脏电生理学预期接触两倍临床推荐剂量,巴洛沙韦酯不延长QTc间期,服用推荐剂量,巴洛沙韦的接触量与疗效的关系,对症状的缓解时间不发生变化。
2.3药动学
巴洛沙韦酯是前体药,口服巴洛沙韦酯后,几乎全部转化为活性代谢物巴洛沙韦。Ⅲ期临床试验,体质量<80kg,口服巴洛沙韦酯40mg,达到最大血药浓度峰值(Cmax)和AUC0-inf的均值与变异系数(CV)分别为96.4ng·mL-1(45.9%)和6160ng·h-1·mL-1;体质量≥80kg,Cmax和AUC0-inf的均值与CV分别为107ng·mL(47.2%)和8009·h-1·mL-1(42.4%)[1,2,3,4]。
2.3.1吸收健康受试者空腹单次服巴洛沙韦酯40mg,迅速水解为活性代谢物巴沙洛韦,血中巴洛沙韦酯的药物浓度低于检测限量,而巴沙洛韦达到Cmax的时间(tmax)均值为4h。成人健康受试者口服巴洛沙韦酯剂量在6~80mg范围内,巴沙洛韦的全身接触量,包括Cmax和AUC,与服药剂量呈正相关。进食普通餐,1672~2090kJ(1kJ=0.24kcal),其中,627kJ来自脂肪,与空腹比较,使Cmax降低48%,AUC0-inf降低36%。治疗用药的服法并未特别推荐与食物同服。
2.3.2分布巴沙洛韦与人血清白蛋白的结合率为92.9%~93.9%,血细胞与血的比值为48.5%~54.4%,表观分布容积(V/F)几何均值与CV为1180L(20.8%)。
2.3.3消除主要消除途径是通过代谢,清除率(CL/F)的几何均值与CV为10.3L·h-1(22.5%);表观终末端消除半衰期(t1/2)几何均值与CV为79.1h(22.4%)。
2.3.4代谢巴洛沙韦主要经UGT1A3代谢为葡萄糖醛酸结合物,再经CYP3A4代谢,生成亚砜类代谢产物。体外研究表明,巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦都是P-糖蛋白(P-gp)底物,巴洛沙韦酯是P-gp,CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制药,巴洛沙韦是P-gp和乳腺癌受体的弱抑制药,这些相互作用预计不具有临床相关性。
2.3.5排泄巴洛沙韦主要通过胆汁排泄消除。健康受试者单次口服14C放射性标记的巴洛沙韦酯40mg,从尿回收总放射性剂量的14.7%,3.3%为14C放射性标记的巴洛沙韦;从粪便回收总放射性剂量的80.1%。
2.3.6特殊人群的药动学年龄与性别对巴洛沙韦药动学的差别无临床意义。肾损伤患者:肌酐清除率(CrCl)≥50mL·min-1的肾损伤患者尚未确定巴洛沙韦药动学参数对临床上有意义的影响;尚未对严重肾功能损伤患者进行巴洛沙韦酯及其活性代谢物药动学评估。肝损伤患者:临床试验对中度肝损伤活性(Child-PughB级)与肝功能正常者比较,巴洛沙韦的药动学参数无临床意义的差别,尚未对严重肝损伤患者进行药动学评估。体质量对巴洛沙韦的药动学参数有明显影响,体质量增加,对巴洛沙韦的接触量减少,而根据体质量推荐临床用药剂量,各体质量组之间对药物的接触量无明显差异。
3临床试验
3.1临床试验概况
①在美国开展的临床试验:日本盐野义和瑞士罗氏制药公司计划在美国开展5项Ⅲ期临床试验,共纳入4010例。在FDA批准上市之际,已完成2项试验,共3620例,其他3项预计2020年6月19日全部完成。②在日本的临床试验:日本盐野义制药公司开展14项临床试验,纳入1789例健康受试者、甲型或乙型流感患者,其中,Ⅰ期临床11项,137例;Ⅱ期临床2项588;Ⅲ期临床1项,1064例。在日本医药品医疗器械综合机构批准上市之际,已完成在日本的全部临床试验[2,4-7]。
3.1.1临床实验入选标准①患者能理解研究、遵守所有研究程序并愿意在筛查前签署书面知情同意书。②青少年患者,应根据当地要求获得知情同意并自愿参与临床试验。③在签署知情同意书时,年龄12~64岁的男性或女性患者,并通过以下方式确诊为流感病毒感染:发病时或服用退热药后>4h,检查腋窝发热≥38℃;至少有一种与流感相关的中度、严重或更严重的全身症状,如头痛、发热或发冷、肌肉或关节疼痛或疲劳以及至少有一种与流感相关的中度或更严重的呼吸道症状,如咳嗽、喉咙痛或鼻塞。④疾病症状发作和给药前检查的时间间隔为≤48h。症状的发作定义为:体温首次升高比正常体温≥1℃的时间及患者经历≥1种与流感相关呼吸症状的时间。⑤有生育潜能的妇女同意在服首剂研究药物后使用高效避孕方法3个月[2,4-7]。
3.1.2临床实验排除标准①患有严重流感病毒感染需住院治疗的患者。②年龄≥20岁,且对奥司他韦(达菲®)过敏的患者。③患有以下风险因素的患者:孕妇或产后2周内的妇女;居住在老人福利院或疗养院里有长期护理设施的患者;患有慢性呼吸道疾病,包括支气管哮喘;有神经和神经发育障碍,包括脑部、脊髓、周围神经和肌肉疾病,如脑瘫、癫疯、脑卒中、智力残疾、中至重度发育迟缓、肌营养不良或脊髓损伤者;有心脏病,如先天性心脏病、充血性心力衰竭或冠状动脉疾病者,而高血压,无任何其他心脏相关症状除外;血液疾病,如镰状细胞病;内分泌失调,包括糖尿病;肾脏疾病;肝脏疾病;代谢紊乱;免疫系统受损,包括接受免疫抑制药治疗的患者或患有癌症及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者;病态肥胖,体质量指数(BMI)≥40kg·(m2)-1者。④患者体质量<40kg。⑤无法吞服片剂或胶囊的患者。⑥筛查前曾接受过巴沙洛韦酯治疗的患者或在筛查前30d内接触过研究药物的患者。⑦筛查时进行母乳喂养或妊娠试验阳性的妇女。月经已停止≥2年,通过促卵泡激素试验确认绝经后女性或经子宫切除术,双侧卵巢切除术或输卵管结扎手术治疗的妇女不需要妊娠试验。⑧筛查时同时患有细菌或病毒感染,需要全身抗菌或抗病毒治疗。⑨筛查前30d内接受过帕拉米韦(peramiviroctanoate)、拉尼米韦辛酸酯(laninamivir)、奥司他韦、扎那米韦(zanamivir)、金刚乙胺、乌米芬韦(umifenovir,即盐酸阿比朵尔),或金刚烷胺治疗的患者。⑩1年前为治疗病毒性疾病接受过研究性单抗治疗。⑪患有严重潜在疾病的患者。⑫患者CrCl≤60mL·min-1。研究者认为患者不可能遵守所需研究随访、自我评估和干预措施[2,3,4,5,6,7]。
3.1.3临床疗效主要观察指标症状缓解时间,时限为从第1天预处理(基线)至第14天。症状缓解时间的定义为开始治疗至流感症状缓解的时间间隔。流感症状缓解定义为对患者所有7种流感症状,如:咳嗽、喉咙痛、头痛、鼻塞、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳等进行评估。通过患者在每个预定的时间点是否缓解进行评估[2,4-7]。
3.1.4临床疗效次要观察指标①每个时间点患者流感病毒滴度的百分率,时限为第1天,第2天,第3天,第5天和第9天。病毒滴度百分率的定义为病毒效价测定不低于的定量下限。②经逆转录-聚合酶链反应(reversetranscription-polymerasechainreaction,RT-PCR)检测,患者在每个时间点病毒呈阳性的百分率,时限为第1天,第2天,第3天,第5天和第9天。RT-PCR检测流感病毒阳性的定义为患者有可检测病毒核糖核酸(RNA)。③每个时间点患者的病毒滴度及RNA与基线比较的变化值,时限为从第1天预处理至第2天,第3天,第5天和第9天,病毒滴度用组织培养液测定,病毒RNA经RT-PCR测量。④根据病毒滴度或病毒RNA与基线比较调整AUC,时限为第1~第9天,病毒滴度或病毒RNA与基线比较的变化调整AUC的方法为用梯形计算AUC值。⑤病毒滴度或RNA确定已停止脱落的时间,时限为第1天~第9天,其定义为开始治疗至病毒滴度或病毒RNA首次低于定量限(belowthelimitofquantification,BLQ)的时间。⑥每个时间点,患者症状缓解的百分比,时限为第2天,第3天,第4天,第5天,第6天,第9天和第15天。⑦患者缓解4种全身症状及3种呼吸道症状的时间,时限为开始治疗至第14天,缓解4种全身症状为头痛、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳,3种呼吸症状为咳嗽、喉咙痛和鼻塞。⑧每个时间点症状综合评分与基线比的变化,时限为从第1天预处理至第2~第9天早晚,第10~第14天晚上,评估患者有关7种流感症状为:咳嗽,喉咙痛,头痛,鼻充血,发热或寒战,肌肉或关节疼痛和疲劳等的总分中的变化。⑨患者发热的时间,时限为开始治疗至第14天,发热定义为患者自测腋窝温度>37℃的时间。⑩患者每个时间点正常温度及体温变化的百分比,时限为从第1~第3天的早、中、晚和就寝时间,第4~第14天的早和晚,正常温度及体温变化的定义为研究开始后腋窝温度降至≤37℃。⑪病毒滴度及RNA停止病毒脱落的时间,时限为第1~第9天,定义为开始治疗至第一次培养液中检测病毒滴度或经RT-PCR测定,低于定量限(BLQ)的时间间隔。⑫每个时间点症状缓解患者的百分比,时限为第2天,第3天,第4天,第5天,第6天,第9天和第15天。⑬每个时间点复合症状评分从基线变化,时限为第1天预处理至第2~第9天早晚,第10~第14天晚上。⑭患者发生流感相关并发症的百分比,时限为开始治疗至第14天,流感相关并发症的定义为住院、死亡、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎和放射学证实的肺炎等不良事件。⑮患者发生不良事件(AEs)的例数,时限为治疗的第1~第22天或至第22天的前后3d[2,4-7]。
3.2临床试验一
代号T0821是一项在日本进行的安慰药对照、随机双盲、平行试验,探索用药剂量的Ⅱ期临床试验,纳入400例身体健康罹患急性、无并发症的季节性流感患者,随机分为巴沙洛韦酯10mg(n=100,简称A组)、20mg(n=100,简称B组)、40mg(n=100,简称C组)和安慰药(n=100),每组单次服一剂。所有患者的年龄为20~64岁,平均年龄38岁,男性占62.0%,感染流感病毒株为甲型A/H1N1株,占66.8%,乙型流感为22.8%和甲型A/H3N2株为9.0%;经72h观察,包括意向治疗人群在内,可供评价的流感持续时间总病例数为394例。甲型A/H1N1株,A组(n=13),中位时间为66.0h,95%CI=(45.9,65.6)h;B组(n=5)为65.8h,95%CI=(21.3,188.5)h;C组(n=12),45.4h,95%CI=(23.5,113.4)h;对照组(n=6)为100.6h,95%CI=(64.9,89.9)h。甲型A/H3N2株,A组(n=13),中位时间为66.0h,95%CI=(28.1,83.5)h;B组(n=5)为65.8h,95%CI=(21.3,188.5)h;C组(n=12),45.4h,95%CI=(23.5,113.4)h;对照组(n=6)为100.0h,95%CI=(18.9,113.1)h。乙型流感,A组(n=21),中位时间为63.3h,95%CI=(44.5,82.3)h;B组(n=23)为65.4h,95%CI=(46.4,73.2)h;C组(n=24),63.3h,95%CI=(43.3,69.8)h;对照组(n=23)为83.1h,95%CI=(58.1,92.8)h。试验结果表明巴沙洛韦酯对于流感疾病发展有缓解的趋势,3个剂量组缩短流感症状的中位时间均值为23.4h,比安慰药组的28.2h,缩短4.8h(P<0.05)。24例感染乙型流感,接受巴沙洛韦酯40mg治疗,流感症状缓解中位时间为63.3h,95%CI=(43.3,69.8)h,而安慰药组为83.1h,95%CI=(58.1,92.8)h,两组的差异为19.8h,尽管病例较少,但差异有统计学意义[4,7]。
3.3临床试验二
代号CAPSTONE-1,临床编号NCT02954354是一项在日本和美国进行的多中心、随机双盲、安慰药和阳性药对照,比较身体健康的≥12岁的青少年和成人罹患急性季节性流感,无并发症患者的Ⅲ期临床试验。招募1585例,经筛查,其中,1064例为流感病毒阳性,随机分为巴沙洛韦酯组(n=456,简称A组)、阳性药奥司他韦组(n=377,简称B组)和安慰药组(n=231,简称C组)。A组按体质量<80kg单剂口服巴沙洛韦酯40mg,≥80kg服80mg,B组服奥司他韦75mg,一天2次,连续5d,C组单剂服一次[4,7]。
3.3.1患者基线特征按A组(n=456)、B组(n=377)和C组(n=231)顺次列举:年龄分别为32.0(12~64)岁,35.0(20~64)岁和33.0(12~64)岁;体质量均值(kg)为65.4±15.1,68.5±16.3和67.9±15.6;体质量<80kg为82.7%(377),81.2%(306)和82.3%(190);体质量指数为23.6±4.6,24.4±5.0和24.3±5.1;男性为50.9%(232),57.8%(218)和51.9%(120);目前吸烟者为20.6%(94),27.3%(103)和24.2%(56);综合症状评分为13.2±3.2,13.2±3.1和13.5±3.3;体温为(38.5±0.5),(38.5±0.5)和(38.4±0.5)°C;症状发作起始时间0~12h为13.2%(60),10.9%(41)和14.7%(34);>12~24h为39.0(178),43.2%(163)和37.7%(87);>24~36h为30.5%(139),24.9%(94)和29.0%(67);>36~48h为17.3%(79),21.0%(79)和18.6%(43)。经RT-PCR测定流感病毒类型或亚型分别为09甲型(H1N1)为1.5%(7),0.5%(2)和3.0%(7);甲型(H3N2)为86.2%(393),88.1%(332)和84.8%(196);乙型为8.3%(38),9.0%(34)和8.7%(20);混合感染为1.8%(8),1.6%(6)和1.3%(3);不确定A亚型为2.2%(10),0.8%(3)和2.2%(5)。流感病毒载荷(log1050%组织培养感染剂量(50%Tissuecultureinfectivedose,TCID50·mL-1)为5.79±1.87,5.94±1.69和5.56±1.89;接种流感疫苗为23.7%(108),26.0%(98)和23.8%(55)[4,7]。
3.3.2临床与病毒学疗效流感症状缓解中位时间A组包括意向治疗人群为53.7h,C组为80.2h,两者比较,缩短26.5h,95%CI=(17.8,35.8)h(P<0.01);意向治疗人群,流感症状缓解中位时间A组为65.4h,C组为88.6h,缩短23.2h,95%CI=(34.2,14.0)h(P<0.01)。青少年患者两组比较,流感症状缓解中位时间缩短38.6(P<0.01);成人患者缩短25.6h(P<0.01)。在流感症状出现后24h内进行治疗,A组与C组的中位缓解时间相差32.8h(P<0.01);若延缓治疗,两组中位缓解时间缩短为13.2h(P<0.01);在日本进行的临床试验,接受安慰药治疗组症状缓解缩短中位时间为77.7h,而美国的试验缩短中位时间为117.9h,但与比沙洛韦酸组比较,结果相似,日本试验中位缓解时间为31.3h,美国为30.6h。A组缓解流感症状的中位时间为53.8h,B组为53.8h,两组结果差异无统计学意义。对发热症状缓解的中位时间,A组为24.5h,C组为42.0h(P<0.01)。恢复至正常健康状态,A组的中位时间为129.2h,C组为168.8h,(P=0.06),差异无统计学意义。3个治疗组都无死亡病例,奥司他韦组有1例需住院治疗。并发症需抗菌药治疗的发病率较低,A组3.5%,B组2.4%,C组为4.3%[4,7]。
4不良反应
4.1临床试验发生不良反应概况
两项随机、双盲临床试验在2个不同流感季节评价身体健康罹患急性无并发症的流感患者对巴沙洛韦酯的安全性和有效性。临床试验一是在日本进行的Ⅱ期临床临床试验,纳入400例,探索适宜的治疗剂量,分为巴沙洛韦酯10,20,40mg和安慰药等4个试验组。临床试验二是在日本和美国进行随机。双盲安慰药和阳性药对照Ⅲ期临床试验,纳入流感病毒阳性患者1064例,分为巴沙洛韦酯组、奥司他韦阳性药对照组和安慰药对照组进行试验。两项临床试验累计纳入患者1464例,因试验条件各异,只能按各批试验单独统计不良反应[2,4-7]。
4.2试验一
探索用药剂量的Ⅱ期临床试验,可评价不良反应的病例数为400例,分别为A组(n=100)服巴沙洛韦酯10mg,B组(n=100)服巴沙洛韦酯20mg、C组(n=100)服巴沙洛韦酯40mg和安慰药(n=100)。发生≥2%不良反应顺次列举如下:实验室检测异常分别为23.0%(23),26.0%(26),29.0%(29)和29.0%(29);所有不良反应分别为9.0%(9),7.0%(7),6.0%(6)和10.0%(10);头痛为0%,0%,0%和1.0%(1);腹泻为0%,1.0%(1),0%和2.0%(2);ALT升高为2.0%(2),0%,2.0%(2)和2.0%(2);肝功能检查异常为1.0%(1),2.0%(2),0%和2.0%(2);口腔炎为1.0%(1),1.0%(1),0%和0%;AST升高为2.0%(2),0%,1.0%(1)和1.0%(1);白细胞计数下降为3.0%(3),0%,0%和0%;血胆红素增加为1.0%(1),1.0%(1),0%和0%;血小板增多为0%,1.0%(1),1.0%(1)和2.0%(2);皮疹为0%,0%,0%和2.0%(2);γ-GTP升高为0%,0%,0%和2.0%(2)。
4.3试验二
在日本和美国进行的多中心、随机双盲、安慰药和阳性药对照试验,可评价不良反应1432例,其中,A组为服巴沙洛韦酯(n=610),B组为安慰药(n=309),C组为服奥司他韦(n=513)。依次按各组发生任何级别和3~4级不良反应顺次列举如下:任何不良事件分别为20.7%(126),1.0%(6);24.6%(76),1.3%(4)和24.8%(127),0.2%(1)。≥1%不良反应。腹泻为3.0%(18),0.2%(1);4.5%(14),0.3%(1)和2.1%(11),0%。支气管炎为2.6%(16),0%;5.5%(17),0.3%(1)和3.5%(18),0%。鼻咽炎为1.5%(9),0%;0.6%(2),0%和0.8%(4),0%。恶心为1.3%(8),0.2%(1);1.3%(4),0.3%(1)和3.1%(16),0%。鼻窦炎为1.1%(7),0%;2.6%(8),0.3%(1)和1.0%(5),0%。ALT升高为1.0%(6),0%;1.3%(4),0%和1.4%(7),0%。头痛为0.8%(5),0.2%(1);1.0%(3),0%;0.8%(4),0%。呕吐为0.8%(5),0.2%(1);0.6%(2),0%和1.2%(6),0%。眩晕为0.5%(3),0%;1.3%(4),0%和0.2%(1),0%。白细胞减少症为0%,0%;1.0%(3),0%和0.2%(1),0%。便秘为0%,0%;1.0%(3),0%;0%,0%。与治疗有关的不良反应为4.4%(27),0.3%(2);3.9%(12),0.3%(1)和8.4%(43),0%。≥1%治疗有关的不良反应分别为腹泻为1.8%(11),0.2%(1);1.3%(4),0%和1.4%(7),0%。恶心为0.3%(2),0.2%(1);0.6%(2),0.3%(1)和1.6%(8),0%。严重不良反应为0.3%(2),0.3%(2);0%,0%;0%,0%。因不良反应而停药为0.3%(2),0%;0.3%(1),0.3%(1);0.4%(2),0%,0%(2)[4,7]。
5适应证
巴洛沙韦酯适用于≥12岁、罹患急性无并发症流感,在症状出现不超过48h的患者。应注意用药的局限性:流感病毒随时间变化,并存在病毒类型和亚型等因素,一旦出现病毒的耐药性和病毒的致病力变化,可能会削弱抗病毒药的临床疗效,在决定是否服用巴沙洛韦酯时,应考虑当地流行的病毒株对药物敏感性的可用信息[4,5]。
6剂量与服法
6.1剂型与规格
剂型为薄膜包衣片,有2种规格,日本每片含有效成分巴洛沙韦酯10及20mg;美国每片含有效成分巴洛沙韦酯20及40mg[4,5]。
6.2推荐剂量与用法
对体质量为40~<80kg的青少年,单次剂量服40mg;体质量≥80kg的成人,单次剂量服80mg。禁用于对巴洛沙韦及其辅料过敏者服用[4,5]。
7用药注意事项与警示
7.1细菌感染的风险
尚无证据表明巴洛沙韦酯会引起除病毒之外的任何病原体所引起的疾病。严重细菌感染可能开始出现流感样症状,可能与流感病毒共存,或作为流感的并发症发生。巴沙洛韦酯无预防细菌并发症的功效,临床医生应警惕潜在的继发性细菌感染并对其进行适当治疗[4,5]。
7.2同时感染甲型流感和乙型流感的用药
此类患者经常发生,给予抗流感病毒药巴沙洛韦酯应予以慎重处理,密切监控病情的发展,严防意外不良事件发生。
7.3孕妇用药
尚无妊娠妇女服用巴沙洛韦酯发生不良反应相关风险性的可用的数据。妊娠期间感染流感病毒对孕妇和胎儿都有较大的风险性,可能会导致妊娠或胎儿的副作用,包括孕产妇死亡、死产、出生缺陷、早产、出生婴儿体质量降低和胎龄缩小。
7.4哺乳期妇女用药
尚无巴洛沙韦酯存在于人乳汁中以及影响喂养婴儿或乳汁产生的证据。在哺乳大鼠的乳汁中有巴沙洛韦酯及其相关代谢物。哺乳喂养婴儿对婴儿的健康和发育的需要应该与母亲临床治疗及巴沙洛韦酯潜在的任何不良反应一起考虑。动物实验表明,孕大鼠在产后哺乳11d喂饲巴沙洛韦酯1mg·kg-1,2h后,母鼠乳汁中药物浓度峰值约血浆药物浓度的11倍。用最大剂量喂饲幼崽,不影响其生长和发育。母鼠全身接触药物的剂量约为5倍MRHD。
7.5儿科用药
已对≥12岁,体质量为≥40kg儿科流感患者的安全性和有效性进行评估。而<12岁的儿童尚未评估其安全性和有效性。在Ⅲ期临床试验,纳入118例青少年患者,80例随机接受巴沙洛韦酯,38例接受安慰药,用药组症状缓解中位时间为54h,安慰药组为93h,不良反应报告与成人相似。
7.6老年患者用药
目前的临床试验研究尚未包括年龄≥65岁的患者测定是否与年轻患者的疗效差异。
8知识产权状态与国内外研究进展
巴沙洛韦酯最先在日本上市,该国无品种排他性保护期的优惠规定;在美国非首次上市的新品种,不享受排他性保护期的优惠政策。研发公司申请巴沙洛韦玛波西酯(Baloxavirmarboxil)品种美国专利US8987441和US9758515于2031年9月25日期满,日本专利JP5553393和JP5777077于2031年9月21日期满。相应中国专利CN103228653于2031年9月21日期满。活性成分巴沙洛韦(Baloxavir)品种及制备工艺7份美国专利US8927710,US8865907,US9260453,
US9469638,US9469638,US9505783,US9815835均已授权,专利期至2031年5月5日期满;日本专利JP5737691和
JP6004552于2030年6月14日期满。相应中国专利CN102482219,CN102803260,CN104151234,CN10423-0795和CN105037259也已授权,专利期至2030年3月26日期满。笔者尚未查阅到开发公司向国家药品监督管理局申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息。有个别药企已申请巴沙洛韦酯制备工艺专利,尚在实审中。
参考文献
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