HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。根据我国2015年的慢性乙型肝炎防治指南中提到抗病毒治疗的适应证：主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。所以我们一般建议HBV感染治疗指征是处于反复的炎症活动，对于免疫耐受期只需要定期随访，不需要特殊干预。那是不是所有的HBV感染者都是采取这个原则呢?最近门诊来了这么两位患者：患者A系40多岁的中年女性，有乙肝家族史，既往一直在门诊定期随访，肝功能以及肝脏弹性检测基本正常，乙肝病毒低于检测下限，乙肝两对半显示HBsAg、HBeAb和HBcAb阳性。半个月前因乳腺癌行手术，手术后建议患者化疗治疗，同时等待基因检测结果，必要时候应用单抗靶向治疗;患者B系一个刚毕业的大学生，既往门诊复查乙肝两对半提示HBsAg、HBeAg和HBcAb阳性，乙肝病毒载量HBV DNA多次复查结果波动于10^7-10^8IU/ML，甚至大于检测上限。一个月前出现反复发热伴淋巴结肿大，最后诊断淋巴瘤，血液科主任建议化疗治疗。这两个患者如果单纯从乙肝角度出发，目前都处于免疫耐受期，暂时不需要抗病毒治疗干预。但是他们现在除了乙肝病毒感染之外，还存在另外一种恶性疾病。因为该种疾病的存在，他们需要应用免疫抑制剂或者细胞毒性药物治疗。根据我们慢性乙型肝炎2015防治指南：HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗体等药物治疗期间或治疗后，约20%~50%可发生不同程度的HBVDNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。现有研究结果表明NAs预防性治疗可减少HBV再激活。我们对于这些患者需要干预，那对于这些患者如何干预，疗程又该如何?

治疗篇：

一、治疗前筛查：对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染者，在起始前都应该常规筛查HBsAg、HBeAg、HBeAb、抗-HBc和HBV DNA，腹部超声等，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。

二、预防治疗时机：在我国慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识中建议对于HBsAg携带者无论HBV DNA载量如何，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2~4周(近年来指南推荐最迟1周前)均应用非核苷(酸)类抗病毒药物(NAs)预防治疗。

三、药物选择：预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如恩替卡韦或替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺(欧美国家上市)。因为此类患者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复，应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细胞毒性药物疗程，如预防用药时间>12个月，建议选用耐药发生率较低的药物。因干扰素具有骨髓抑制作用，不建议用于此类患者的预防治疗。

四、治疗疗程：目前治疗疗程尚未完全得到一致意见，整理部分指南如下：

1. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识中建议：如患者基线HBV DNA≤20000IU/ml，可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者HBV DNA >20000IU/ml，则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准。在化疗或免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定NAs停药时间。

2. 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识中抗病毒预防的停药时机：对于基线 HBV DNA≥ 2000 IU/ml 的患者，建议肝病科或传染病科医师根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间;对于基线 HBV DNA< 2000 IU/ml 的患者，在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续 6~12个月。根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素决定具体停药时间。对于高危人群，如接受免疫化疗、造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续 12个月;对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，则应维持抗病毒治疗。

3. 2017年意大利乙肝共识指南中，对于血液系统恶性肿瘤以及接受造血造血干细胞移植HBV预防治疗中显示：目前对于预防开始的时间基本达成一致，但是停止预防HBV的最佳时间尚未确定。寻找到免疫恢复期可能是停止抗病毒预防的最佳时间。但是，目前尚缺乏可靠的免疫恢复生物标志物协助确定预防的最佳治疗疗程。

4. 2017年EASL乙型肝炎诊疗指南中提到：对于接受免疫抑制预防使用HBV抗病毒患者，预防应该持续至化疗结束后至少12个月(利妥昔单抗为基础的建议18个月)，并且只有在基础疾病缓解时才停止。特别提出的是，HBsAg阴性/抗-HBc阳性也需要注意！研究显示：HBsAg阴性/抗-HBc阳性淋巴瘤部分患者出现HBV激活。因此，对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗患者，应密切监测患者HBV病毒学标志物以及 HBV DNA载量。对于需要接受强效免疫抑制剂或细胞毒性药物(如抗-CD20、抗-TNF抗体或大剂量糖皮质激素)治疗的患者也可酌情NAs预防治疗。亦可密切监测患者HBVDNA 和HBsAg，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗。由于NAs 停用后可能出现疾病复发，甚至病情恶化，停药后还应注意随访和监测。

随访篇：通常，对于HBV的患者抗病毒治疗总结起来分为两种。既往处于免疫耐受期，属于预防性抗病毒治疗，根据上述内容制定治疗疗程;患者HBV感染，目前处于炎症活动期，由于自身肝脏炎症活动，因此根据目前的慢性乙型肝炎防治指南制定相应的治疗方案。相应的随访方案亦根据我们HBV感染的病史，治疗疗程以及药物选择而确定。对于第二种HBV患者，基本按照慢性乙型肝炎防治指南方案相应随访。而预防性抗病毒治疗HBV患者的随访监测方案如下：

1. 化疗期间严密监测，停药后密切随访，尤其注重停药初期，以及时发现并处理病毒学突破。

2. 化疗期间，所有患者应至少每个化疗周期检测1次乙型肝炎血清标志物、HBV DNA 和肝功能;化疗结束后，所有患者应至少每 3 个月检测 1次乙型肝炎血清标志物、HBV DNA 和肝功能。

3. 对于接受抗病毒治疗的患者，应定期请肝病科或感染科医师会诊。抗病毒治疗结束后继续监测至少12个月;对于未接受抗病毒治疗的 HBsAg 阴性/抗-HBc 阳性患者，化疗结束后继续监测至少 12 个月。

4. 若出现病毒学突破应立即请肝病科或感染科医师会诊，综合评估患者病情，及时调整抗病毒方案。化疗期间若出现肝衰竭倾向(如血清胆红素快速上升、血清白蛋白或凝血酶原活动度动态下降)，应考虑调整化疗方案。综上所述：免疫低下的人群合并HBV感染，需要评估HBV感染病毒因素、造成的宿主肝脏的损害程度、患者应用免疫制剂的种类、疗程以及基础疾病最终的缓解等综合因素确定抗病毒治疗的药物时机、疗程。同时还要注意停药后的观察随访。在相应专科医生和肝脏专科医生的指导下能够做到两者同时兼顾。