Madrigal Pharmaceuticals近日公开了在经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中进行的2期临床试验的积极顶线成果。研究在肝脏脂肪变化的主要终点上，显示了统计学显著的结果。NASH是一种严重的肝脏疾病，其特征是肝脏脂肪堆积。肝脂肪积累伴随着炎症和细胞损伤。炎症可导致肝纤维化，肝硬化、门静脉高压症、肝癌和最终导致肝功能衰竭。NASH是一个新兴的健康危机，影响着3%到5%的美国人口和2%到4%的全球人口，是在美国肝癌和肝移植的最快增长原因。越来越多的NASH是由于肥胖，常在确诊的糖尿病、高胆固醇或高甘油三酯患者中发现。目前对NASH尚没有已批准的疗法。MGL-3196是一种同类首款（first-in-class）口服，每日一次的肝脏导向甲状腺激素受体（THR）β-选择性激动剂。甲状腺激素通过激活β受体，在控制脂质代谢方面起着核心作用，影响着一系列健康指标，包括血清胆固醇和甘油三酯水平，以及肝脏中脂肪的病理性累积。更好的THR-β和肝靶向选择性可以使THR-β激动剂发挥更大的治疗潜力。Madrigal认为MGL-3196具有广泛的治疗益处潜力，包括改善代谢综合征（例如胰岛素抵抗和血脂异常）和脂肪肝疾病（包括脂毒性和炎症）。为了验证治疗潜力，研究人员们进行了一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心的2期研究，纳入了125例18岁及以上的肝活检证实的NASH患者。患者随机按2：1比例接受安慰剂或MGL-3196。研究的主要终点是通过MRI-PDFF评估12周时与基线相比的肝脏脂肪减少（相对变化），通过重复MRI-PDFF和在试验结束时（36周）的常规肝脏活检来确认疗效，检查NASH消除的组织学证据。共116名患者完成了12周的MRI-PDFF。其他次要终点包括12周和36周临床相关生物标志物的改变，至少一个阶段纤维化改善，脂肪性肝炎不恶化，以及安全性和耐受性。36周的结果预计在2018年第二季度公开。接受MGL-3196治疗患者的肝脂肪中值减少36.3%，其中预先指定的较高剂量MGL-3196患者肝脂肪中值减少42.0%，与安慰剂（9.5%）相比统计学显著（p <0.0001）。肝脂肪减少超过30%的患者在接受MGL-3196的全部患者中占60.3%，其中高剂量患者中有75%，相比安慰剂组只有18.4%。此外，在包括LDL-C，甘油三酯，载脂蛋白B（ApoB）和Lp（a）等在NASH患者中被认为潜在临床相关的多个次要终点中，也观察到统计学显著改善。MGL-3196的总体耐受性良好。该研究的首席研究员，德克萨斯州圣安东尼奥市Pinnacle临床研究医学主任说：NASH是美国常见的肝脏疾病，患病率越来越高，目前还没有FDA批准的治疗方法。这些结果表明，高度选择性肝脏导向的甲状腺激素受体β激动剂可有效和安全的治疗NASH患者。重要的是，这项研究在第12周和第36周时，使用非侵入性影像学MRI-PDFF以及36周时的肝活检检查NASH改善的有效性。Madrigal公司研发部执行副总裁兼首席医学官Rebecca Taub博士说：“本研究的结果证实了我们在临床前的研究和早期临床研究中所看到的结果，并支持了我们长期以来对MGL-3196安全性和潜在治疗价值的信心。我们期望在36周时的数据能够证实12周时的结果，并且可能在肝活检上显示NASH的改善。我们期待将12周的2期临床结果呈现给科学界和临床界，进一步开发用于治疗NASH患者的MGL-3196。Madrigal首席执行官表示：很高兴看到MGL-3196通过靶向脂毒性和炎症以及通过降低致动脉粥样化的脂质降低心血管疾病风险有潜力，提供具有临床意义的NASH改善。这些多效性的作用，加上我们在这个试验中所见到极好的安全性，继续表明MGL-3196有潜力解决NASH潜在疾病过程的根本原因。我们希望这项研究能够在接下来的24周内顺利进行，也期待能够不久听到更多关于此项研究的积极结果，早日开发出能够改善非酒精性脂肪性肝炎的药物。