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抗丙型肝炎病毒新药——Zepatier^®

陈本川编译

( 抗病毒药物湖北省重点实验室，武汉430205)

医药导报 2016，35 (8):906-910,I

摘要　Zepatier^®由美国默克公司（Merck & Co Inc）研制，含两种固定剂量的抗丙型肝炎病毒药，分别为依巴司韦（Elbasvir）50 mg和格佐普韦（Grazoprevir）100 mg组成，2013年10月22日取得FDA突破性治疗丙型肝炎药物的资格 , 2015年2月27日曾被取消突破性药物资格，于2016年1月28日被FDA批准上市，并授予双重突破性治疗药物资格，分别为治疗基因4型慢性丙肝病毒感染者和治疗伴有终末期肾病及正在进行血液透析的基因1型丙肝病毒感染者。该文对Zepatier^®非临床药理毒理学、临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词 依巴司韦;格佐普韦;抗丙型肝炎病毒

中图分类号 Ｒ978．7;Ｒ512．63 文献标识码 A 文章编号 1004－0781(2016)08－0906－06

DOI 10．3870/j．issn．1004-0781．2016．08．027

Zepatier^®由美国默克公司^注（Merck & Co Inc）研制，含两种抗丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）药物，分别为Elbasvir，英文缩称EBR（暂译名依巴司韦），代号MK-8742,系HCV 基因组非结构蛋白酶NS5A抑制药和Grazoprevir,英文缩称GZR（暂译名格佐普韦），代号MK-5172，为HCV NS3/4A蛋白酶抑制药。Zepatier^®曾于2013年10月22日取得美国食品和药品监督管理局(FDA)突破性治疗丙型肝炎药物的资格，联用或不联用利巴韦林（RBV）治疗成人基因1型（GT1）和基因4型（GT4）慢性丙型肝炎病毒(Chronic hepatitis C virus ，CHC)感染者, 2015年2月27日在多个抗HCV取得快速进展，相继获准上市之际，被FDA取消突破性药物资格，但于2016年1月28日被FDA批准上市^[1-6]。又重获FDA双重突破性治疗药物资格，分别为治疗GT 4 CHC感染者和治疗伴有终末期肾病正在进行血液透析治疗的GT 1 HCV感染者。

1　非临床毒理学^[1,2]

1.1 致癌、致变性　EBR和GZR无基因毒性，在一系列体内外试验，包括微生物致变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验均为阴性。尚未对EBR和GZR进行致癌性研究。

1.2对生育能力的影响　分别给予大鼠EBR或GZR人用最大推荐剂量，約为全身药-时曲线下面积(AUC)接触量的8或114倍，未观察到对大鼠的交配能力，雌性或雄性大鼠的生育力或早期胚胎发育的影响。Zepatier^®若与RBV联用治疗，其对生育能力受损的影响参阅RBV的处方说明资料。

2　临床药理毒理学^[1,2]

2.1　作用机制　Zepatier^®含两种直接抗病毒药物，在HCV复制周期中的多个步骤中具有不同的作用机制和非重叠的耐药谱。EBR在细胞培养内抗病毒活性和耐药谱的研究，表明其作用机制为HCV非结构NS5A蛋白酶抑制药，是病毒RNA复制和病毒颗粒装配必不可少的酶；GZR是HCV NS3/4A蛋白酶抑制药，是HCV编码多聚蛋白裂解为成熟的NS3、NS4A，NS4B，NS5A和NS5B蛋白和病毒复制必不可缺少的蛋白水解酶。一项生化试验表明，GZR对基因重组的HCV1a、1b和4亚型 NS3/4A蛋白水解酶有抑制活性，其半数有效抑制浓度（IC₅₀）分别为7 pmol·L^-1，4 pmol·L^-1，和62 pmol·L^-1。

2.2　药效学　

2.2.1　心电生理学　曾对EBR和GZR影响整个QT间期进行研究，一项纳入42例健康受试者中进行随机、单剂量、安慰剂、阳性对照药莫西沙星(moxifloxacin)400mg的3相交叉试验，考察EBR700 mg(相当于批准治疗剂量的14倍)对QT间期的影响，EBR达到治疗剂量的3～4倍时，QTc间期的延长没有临床意义；另一项在纳入41例健康受试者中进行随机、单剂量、安慰剂、阳性对照药莫西沙星(moxifloxacin)400mg的3相交叉试验，考察GZR1600 mg(相当于批准治疗剂量的16倍) 时，对QTc间期没有影响，当GZR达到治疗剂量40倍，QTc间期的延长没有临床意义。

2.2.2　抗病毒活性　

①. EBR的抗病毒活性　在HCV复制子试验中，对HCV GT1a、1b和4全长复制子的半数有效浓度（EC₅₀），分别为4 pmol·L^-1、3 pmol·L^-1和0.3 pmol·L^-1。对GT 1a临床分离株的嵌合复制子编码NS5A序列的中位EC₅₀为5 pmol·L^-1 (范围3～9 pmol·L^-1；N=5)，对GT 1b为9 pmol·L^-1 (范围5～10 pmol·L^-1；N=4)，对GT4a为0.2 pmol·L^-1 (范围0.2～0.2 pmol·L^-1；N=2)，对GT 4b为3,600 pmol·L^-1 (范围17 pmol·L^-1～34,000 pmol·L^-1；N=3)，对GT4d为0.45 pmol·L^-1 (范围0.4～0.5 pmol·L^-1；N=2)，对GT4f为1.9 pmol·L^-1 (N=1)，对GT4g为36.3 pmol·L^-1 (范围0.6～72 pmol·L^-1；N=2)，对GT4m为0.6 pmol·L^-1 (范围0.4～0.7 pmol·L^-1；N=2)，对GT4o为2.2 pmol·L^-1 (N=1)和对GT4q为0.5 pmol·L^-1 (N=1)。

②. GZR的抗病毒活性　在HCV复制子试验中，对GT1a、1b和4全长复制子的EC₅₀，分别为0.4nmol·L^-1、0.5 nmol·L^-1和0.3nmol·L^-1。GZR对临床分离株嵌合复制子GT1a编码NS3/4A序列的中位EC₅₀为0.8 nmol·L^-1 (范围0.4～5.1 nmol·L^-1；N=10)，GT1b为0.3 nmol·L^-1 (范围0.2～5.9 nmol·L^-1；N=9)，GT4a为0.3 nmol·L^-1 (N=1)，GT4b为0.16 nmol·L^-1 (范围0.11～0.2 nmol·L^-1；N=2)和GT4g为0.24 nmol·L^-1 (范围 0.15～0.33 nmol·L^-1；N=2)。

③.EBR与EBR组合抗病毒活性　在复制子细胞中，EBR与GZR联用或加用RBV对降低HCV RNA水平无拮抗作用，EBR/GZR与RBV联用对降低HCV RNA水平也无拮抗作用。

2.2.3耐药性　

①.细胞培养内筛选耐药株　试验性筛选EBR和GZR对GT1a、1b和4亚型降低HCV复制子的敏感性，观察到在NS5A或NS3编码蛋白中分别出现与耐药性相关的氨基酸替代,试验结果与在Ⅱb和Ⅲ期临床验证一致，所确定的NS5A或NS3氨基酸替代多数为GT1a、1b或4复制子表型。EBR对HCV GT1a复制子， NS5A单个氨基酸替代为M28A/G/T、Q30D/E/H/K/R、L31M/V、H58D和Y93C/H/N，使EBR的抗病毒活性降低至原病毒株的0.05%～66.67%；对GT1b复制子， NS5A单个氨基酸替代为L28M、L31F和Y93H，抗病毒活性降低至原病毒株的0.003%～0.50%；对GT4复制子， NS5A单个氨基酸替代为L30S、M31V和Y93H，抗病毒活性降低至原病毒株的0.04%～33.33%。与EBR耐药相关的HCV GT1a、1b或4复制子氨基酸替代的组合将进一步降低EBR的抗病毒活性。GZR对HCV GT1a型复制子，单个NS3替代为Y56H、 R155K、A156G/T/V和D168A/E/G/N/S/V/Y，使GZR的抗病毒活性降低至原病毒株的0.11%～0.50%，而单个氨基酸替代为V36L/M、Q80K/R或V107I，对抗病毒活性没有影响；GT1b型复制子，NS3单个氨基酸替代为F43S、Y56F、V107I，A156S/T/V和D168A/G/V，使GZR的抗病毒活性降低至原病毒株的0.27%～66.67%，GT4复制子，NS3单个氨基酸替代为D168A/V，使GZR的抗病毒活性降低至原病毒株的.0.31%～0.91%。与GZR耐药相关的HCV GT1a、1b或4复制子氨基酸替代的组合将进一步降低GZR的抗病毒活性。

②.临床试验耐药性分析　Ⅱ和Ⅲ期临床试验，服用Zepatier^®或EBR 50 mg和联用GZR 10 mg单一片剂，加或不加服RBV，出现病毒学失败有50例，已获得基因序列数据，包括治疗无效6例，复发的病例44例，对两种药物靶点的耐药性进行汇总分析。其中，GT1a感染者37例，1b型8例，GT4型 5例； 3种基因亚型出现NS5A氨基酸替代分别为81.1% (30/37)、87.5% (7/8)和100.0% (5/5)；GT1a型最常见的NS5A氨基酸替代位点为Q30(n=22)。3种基因亚型出现NS3氨基酸替代分别为78.4% (29/37)、25.0% (2/8)和40.0% (2/5)，GT1a最常见NS3氨基酸替代位点为D168(n=18)。3种基因亚型在HCV NS5A和NS5A靶点上同时出现氨基酸替代，分别为78.4% (29/37)、12.5% (1/8)和40.0% (2/5)。

③. HCV氨基酸多态性对治疗应答的影响　未经治或曾治疗过的HCV GT1感染者，用人群核苷酸测序分析考察NS5A或NS3氨基酸多态性与治疗应答的关系。基线NS5A耐药多态性的相关位点，与参比品比较，主要在NS5A氨基酸28，30，31或93位点上，而基线NS3耐药多态性的相关位置，主要在NS3氨基酸36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170或175位点上，Ⅲ期临床试验，未经治疗的受试者直接服用抗病毒药或接受Zepatier^®加或不加服RBV治疗，对SVR12应答率及病毒学失败，不能实现SVR12应答的原因进行汇总分析，表明对GT1a感染者，在M28，Q30，L31或Y93位点上有1个以上的HCV NS5A氨基酸多态性，不论此前治疗史，肝硬化状态及多态性的位点，所有患者均降低Zepatier^®的疗效，总有效率为11.1% (62/561) ；Ⅱ～Ⅲ期临床试验，服用Zepatier^®治疗12周或加服RBV治疗16周有效率为12.0%(37/309)。为防止M28位点上产生多态性，有效率为6.2% (35/561)， Q30位点上为2.0%(11/561)，L31位点上为2.7%(15/561)，Y93位点上为1.8%(10/561)。 NS5A H58位点的多态性最常见(10%)，但并不降低Zepatier^®的疗效，仅一例单一病毒学失败患者例外，其HCV NS5A有M28V和H58D双重多态性。GT1a基线NS5A有M28、Q30、L31或Y93多态性，经Zepatier^®治疗12周，SVR12应答率为62.5%（35/56），加服RBV治疗16周，SVR12应答率为100%（6/6）；基线NS5A有M28、Q30、L31或Y93多态性，经Zepatier^®治疗12周，SVR12应答率为98.0%（441/450），加服RBV治疗16周，SVR12应答率,100%（49/49）。HCV GT1b感染者在28，30，31，或93位点上有1个以上或无NS5A多态性，Zepatier^®治疗12周，SVR12应答率分别为94.1%(48/51)和99.6%(247/248)；基线NS3多态性对疗效无影响。HCV GT4型有4个亚型(4a，4d，4k，4o)，其中，4a，4d是主要的基因亚型。GT4型感染者，基线NS5A多态性主要在氨基酸28，30，31，58和93位点上，经Zepatier^®治疗12周，SVR12率为100%(28/28)，而无基线NS5A多态性者为95.3%(41/43)。基线NS3多态性；在氨基酸36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170，和175位点上， SVR12应答率为100%(18/18)，而无基线NS3多态性受试者为96%(51/53)。

2.3药动学　Zepatier^® 2个主要组份EBR和GZR的药动学参数是在成年健康受试者和HCV感染者中进行评价。口服EBR 5～100 mg，qd，两者的药动学参数相似，并接近与剂量成正比；口服GZR 10～800 mg，qd， HCV感染受试者接触药物量約比健康受试者高2倍，药动学参数略高于剂量增加的正比例。比较单服Zepatier^®与Zepatier^®和RBV同服，对EBR和GZR的血浆AUC和C_max统计学差异无临床意义。非肝硬化HCV感染受试者，qd，服用Zepatier^®，约6d内EBR和GZR的参数达到稳态，据群体药代模型分析估算，EBR和GZR的AUC_0-24、C_max 和C₂₄的几何均值和90%置信限分别为：EBR为1920 (1880～1960) ng•h•mL^-1、121 (118～123) ng•mL^-1和48.4 (47.3～49.6)ng•mL^-1；GZR为1420 (1400～1530) ng•h•mL^-1、165 (161～176) ng•mL^-1和18.0 (17.8～19.9) ng•mL^-1。

2.3.1吸收　HCV感染者单次口服Zepatier^®，EBR达到血药峰值的中位时间（t_max）約3h (3～6 h)，而GZR約2 h (30min～3 h)。与空腹比较，健康受试者进食高脂餐（3762 kJ，其中2090 kJ来自脂肪)时服药，EBR的AUC_0-inf和C_max約分别降低11%和15%，而GZR約分别增加1.5倍和2.8倍，这些差异无临床意义，故Zepatier^®的吸收与食物无关。

2.3.2分布　EBR和GZR广泛与人血浆蛋白和α-酸性糖蛋白结合，结合率分别＞99.9%和98.8%。据群体药代动力学模型分析，估算EBR和GZR的表观分布容积分别约为680 L和1250 L。EBR分布至大多数组织，包括肝脏；而GZR可能通过OATP1B1/3肝摄取活性迁移转运蛋白，主要分布至肝脏。

2.3.3消除　HCV感染者单次服用EBR 50 mg或GZR100 mg，其几何均数表观末端半衰期（t_1/2）分别约为24h和31h。

2.3.4代谢　EBR和GZR部分经氧化代谢，主要被CYP3A消除。在人血浆循环中未检测到EBR或GZR的代谢物。

2.3.5排泄　EBR和GZR主要通过粪便排泄，几乎所有放射标记剂量(＞90%)从粪中回收，尿中回收率＜1%。

3.临床研究 ^[1-7]　

3.1 临床试验的概况　总共进行6项Ⅱ和Ⅲ期临床试验，其中有2项安慰剂对照试验，4项为非对照试验，纳入1219例有或无硬化GT1和GT4 CHC有代偿性肝病患者，评估Zepatier^®的疗效，其中服药组1001例，安慰剂组218例。6项临床试验代号分别为C-EDGE TN、C-EDGE COINFECTION、C-SURFER、C-SCAPE、C-EDGE TE和C-SALVAGE试验，主要评估GT1或GT4的疗效。也包括部分GT6 HCV感染受试者(n=28)。HCVGT6感染不属于Zepatier^®的适应证，不予以详细论述。Zepatier^®口服给药，qd，RBV按患者体质量调节：＜66 kg，800 mg·d^-1；66～80kg,1000 mg·d^-1；81～105 kg,1200 mg·d^-1；＞105 kg,1400 mg·d^-1；分2次与食物同服。所有试验的主要终点是持续病毒学应答(SVR)，其定义为在12周停止治疗后随访12周(SVR12)，HCV RNA＜定量检测低限 (lower limit of quantification，LLOQ)。临床试验期间用COBAS AmpliPrep-COBAS Taqman HCV(版本2.0)测试血清HCV RNA的LLOQ值。

3.2 代号C-EDGE TN临床试验^[1-3]　此试验编号为NCT02105467，纳入421例有或无肝硬化，GT1型 CHC感染者，进行随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。患者按3:1比随机分为Zepatier^®治疗组(简称立即治疗组，n= 316)或安慰剂组（n=105)，治疗12周，在开放标签后，安慰组再服用Zepatier^®治疗12周(简称延期的治疗组)。受试者体质量指数均数分别为为26.2及27.0 kg·（m²）^-1；72%HCV RNA基线水平＞800,000U·mL^-1；有肝硬化22.2%（70/316）；非C/C IL28B等位基因(CT或TT) 63.4%（199/314）。GT1a 211例2个治疗组分别为157例（49.7%）及54 (51.4%)；GT1b 171例，分别为131例（41.4%）及40例（38.1%）；GT4 26例，分别为18例（69.2%）及8例(30.8%)；GT6 13例，分别为10例（76.9%）及3例（23.1%）。试验结果如下：纳入立即治疗组（n-316）, SVR12总应答率为94.6%（299/316）,其中，GT 1a型为91.7% (144/157)； GT 1b型为98.5% (129/131), GT 4型为100%(18/18)，GT 6为80%（8/10）。肝硬化患者为97.1%（68/70），无肝硬化者939%（231/246），IL28B 等位基因CC型为93.4%(99/106)，非CC型为95.7%(199/208)。因失访或提前终止治疗或其他原因引起治疗病毒失败4例，其中，GT 1a 3例.1b型1例；病毒学反弹1例为1a型，复发12例，其中，1a型9例，1b型1例，6型2例。

3.3 代号C-EDGE COINFECTION试验^[1,2,4]　此试验编号NCT02105662,为多中心，开放标签无对照组临床试验，纳入218例未经治疗过HCV和HIV-1共感染者，有或无肝硬化的GT 1、GT 4和GT 6患者，接受Zepatier^® 治疗12周。受试者体质量指数均数为25 kg·（m²）^-1；59%基线HCV RNA水平＞800,000UmL；16%有肝硬化；65%为非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);76%为GT 1a，23%为GT 1b，1%为GT 1 其他亚型。所有病例达到SVR12应答率为96.3% (210/218)，其中，无SVR应答5.4%(10/189)., 其中，复发3.2% (6/189)，其他原因2.1% (4/189)，GT 1的SVR12为94.7% (179/189)，其中，GT 1a为94.4% (136/144)，GT 1 b为, 95.6% (43/45) ；无肝硬化者为93.7% (148/158) ，有肝硬化者为100% (35/35)。

3.4 代号C-EDGE TE经治疗过基因1型HCV患者的临床试验^[1,2]　此试验为随机，开放标签，与加服RBV的比较试验，纳入192例有或无硬化的基因1型HCV感染，在此前曽用PegIFN加服RBV治疗失败。随机以1:1分为服Zepatier^® 12周（治疗组），及Zepatier^®加服RBV16周（加服RBV组）。患者体质量指数均数为28kg·（m²）^-1；78%基线HCV RNA水平＞800,000 U·mL^-1；34%有肝硬化；79%为非C/C IL28B等位基因(CT或TT)；60%为GT1a，39%为GT1b，1%为GT1的其他亚型HCH感染者。试验结果如下：治疗组（n=96）和加服RBV组（n=96）,SVR12的应答率分别为93.7% (90/96)和96.9% (93/96)，无SVR应答分别为6.2%(6/96)和3.1% (3/96),其中，病毒学失败（包括病毒学反跳）分别为0%和0%、病毒复发为5.2% (5/96)和0%，其他原因（不良反应，失访或退出治疗等）为1.0% (1/96)和3.1% (3/96)。按基因亚型分层统计，基因1a型分别为90.2% (55/61)和94.8% (55/58)，基因1 b型为 100% (35/35)和100% (38/38)；按肝硬化状态分层统计，无肝硬化者分别为93.8% (61/65)和95.3% (61/64)，有肝硬化者为93.5% (29/31)和100% (32/32)；对此前HCV治疗的SVR应答率病毒学失败分别为90.5%（57/63）和95.1% (58/61)，复发未实现SVR12应答的病例分别为100%（33/33）和100% (35/35)。

3.5代号C-SALVAGE为开放标签无对照组的临床试验^[1,2,5]　此项临床试验编号为NCT02105454纳入79例基因1型,有或无硬化的HCV感染者，此前曾用boceprevir（暂译名波西普韦）、simeprevir（暂译名西米普韦）或telaprevir（暂译名替拉普韦）与聚乙二醇干扰素（pegIFN）加服 RBV联用治疗失败。患者身体质量指数均值为28 kg·(m²)^-1；63%基线HCV RNA水平＞800,000U·mL^-1，43%有肝硬化，97%有非C/C IL28B等位基因(CT或TT)，46%基线有NS3耐药氨基酸取代.接受EBR 50 mg,qd.与GZR 100 mg，qd.联用，加服RBV，治疗12周。SVR12为96.2%(76/79)，其中，此前，经治疗后病毒学失败为95.5% (63/66)，患者复发未实现SVR12应答为3.8%(3/79)。基因1a型的SVR12为93.3%(28/30), ,1b型的SVR12为98.0%(48/49)，基线有或无NS3耐药相关氨基酸取代治疗结果基本上一致，此前接受抗HCV药物治疗，有或无硬化及患者基线有NS3耐药氨基酸取代稍有不同的应答率，但可得到的数据有限，尚未能深入分析。

3.6代号C-SURFER为有严重肾受损的基因1型HCV患者的临床试验^[1,2,6]　此项研究为随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入122例患者有或无硬化的基因1型HCV感染者，且有慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)4期, 肾小球滤过率估算值(eGFR,estimated glomerular filtration rat)为15～29 mL·

min^-1·(1.73 m²)^-1或CKD 5期，其eGFR <15 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1及血液透析者，此前未治疗过或仅用IFN或PegIFN，加或不加RBV治疗失败的患者。以1:1比随机分配服用EBR 50mg，qd.加GZR 100mg，qd. (立即治疗组)及安慰剂组治疗12周，其后，开放标签后，用EBR + GZR再治疗12周(延期治疗组)。此外，有11例接受开放标签治疗者接受12周强化药代动力学检测(PK组)。57%患者基线HCV RNA水平＞800,000 U·mL^-1，6%有肝硬化，72%有非C/C IL28B等位基因(CT或TT)。立即治疗组SVR12的应答率为94.3% (115/122)，若扣除意向治疗人群及与治疗无关，因死亡及早期终止治疗，应答率为99.1% (115/116)；治疗病毒学失败为0% (0/122)，复发0.8% (1/122)，其他原因4.9% (6/122)；按基因型分层统计，基因1a型为96.8% (61/63) 基因1b及其他亚型为91.5% (54/59) ；按肝硬化状态分层统计，无肝硬化为94.8% (109/115)，有肝硬化为85.7% (6/7)；按此前治疗状态分层统计，未治疗过95.0% (96/101)，治疗过90.0% (19/21)；按透析状态分层统计，未透析96.7% (29/30)，透析过93.4% (86/92)。

3.7.基因4型HCV临床试验^[1-7]　对代号C-EDGE TN，C-EDGE COINFECTION，C-EDGE TE和C-SCAPE临床试验治疗74例基因4型患者服用Zepatier^®的疗效进行汇总分析。C-SCAPE是对基因4型，无硬化，未治疗过的患者进行随机，开放标签临床试验。以1:1比随机服用单一片剂EBR 50mg，qd.和GZR 100mg，qd.或加服RBV治疗12周。此项研究有64%为未治疗过，22%有硬化及30%为HCV-HIV共感染。未治疗过患者，SVR12为97.0%(64/66)，经治疗过SVR12为100%(8/8)。

4　适应证：Zepatier^®适用于成年慢性HCV基因1型或4型患者。

5　剂量和服药方法

5.1　剂型与规格　Zepatier^®为口服固定剂量复方片，含EBR 50mg和GZR 100mg，EBR是HCV 非结构蛋白NS5A抑制药，GZR是HCV NS3/4A蛋白酶抑制药。

5.2　治疗前的测试　HCV基因1a型感染者应测试与NS5A耐药相关氨基酸多态性，以确定服药剂量方案和治疗时间

5.3　推荐剂量　成年患者推荐剂量为Zepatier^® 1片，qd.进餐前后服药均可，某些患者群可加服RBV的治疗，并按体质量调节RBV服药量。

5.4　治疗方案和疗程　GT1a、1b和4未经治疗者，或GT 1a和1b经PegIFN/RBV治疗无效，且1a型无NS5A耐药相关氨基酸多态性用药12周或加服RBV；GT1a和GT4 经PegIFN/RBV治疗无效，且GT1a存在NS5A耐药相关氨基酸多态性加服RBV治疗16周。

6　用药注意事项与警示　

6.1　增加转氨酶（ALT）升高的风险　Zepatier^®加或不加服RBV的临床试验，約1%患者ALT水平升高大于正常上限的5倍，服用Zepatier^®无需调整剂量。中度或严重(Child-Pugh B或C)肝损伤患者可能使ALT显著升高，禁服Zepatier^®。

6.2　血清胆红素升高　Zepatier^®加或不加服RBV的临床试验，不论治疗时间长短，約6%患者胆红素升高大于正常上限的 2.5倍，而单服Zepatier^®的患者胆红素升高＜1%。

6.3　血红蛋白计数降低　Zepatier^®加或不加服RBV的临床试验，治疗12周血红蛋白水平从基线均数降低3.0 g·L^-1，治疗16周约降低22 g·L^-1，治疗前8周血红蛋白下降，其余时间保留低水平，随访期间恢复正常。Zepatier^®与RBV联用治疗，治疗期间＜1%患者血红蛋白水平降低至＜85 g·L^-1，单服Zepatier^®无此现象。

6.4　妊娠　尚没有适当的数据确证Zepatier^®对妊娠的风险。动物生殖研究表明，妊娠大鼠和兔分别在妊娠第6～20d和7～20d分别给予EBR1000mg·kg ^-1·d^-1及 GZR 400·kg ^-1·d^-1或给予孕兔iv GZR 100 mg·kg ^-1·d^-1，对大鼠和兔的胚胎-胎儿和大鼠围产的发育无影响。

6.5　哺乳　尚不清楚Zepatier^®的2个组分是否存在人乳汁中及影响人乳汁的分泌，或对哺乳喂养婴儿的影响；给哺乳大鼠喂饲Zepatier^®的组分EBR和GZR，可存在于乳汁中，对哺乳幼崽生长和发育无影响。是否哺乳喂养婴幼儿应权衡对婴幼儿发育和健康获益与母亲临床治疗需求的利弊。

6.6　儿童用药　尚未在＜18岁儿童患者确定Zepatier^®的安全性和疗效，暂不推荐用药。

6.7　老年人用药　服Zepatier^®加或不加RBV的临床试验包括187例年龄≥65岁患者。在这些患者中观察到EBR和GZR血药浓度较高。在临床试验中也观察到这些患者ALT延期升高率较高，但对老年患者的治疗不必调整剂量。

6.8　肾损伤　任何程度肾损伤患者，包括接受血液透析者，无需调整剂量；肾病患者CrCl≤50 mL•min-1需调整RBV剂量可参考该处方资料。

7　不良反应　Zepatier总共进行6项2和3期临床试验，患者病情不同，给药治疗方案各异，不良反应的性质和发生率也不尽相似。

7.1　C-EDGE TN双盲对照试验的不良反应　此试验Zepatier^®用药组（n=316）,安慰剂组（n=105），治疗12周，发生≥5%不良反应主要是头疼16.5%（52/316）和18.1%（18/105），疲乏15.5%（49/316）和17.1%（18/105）。用药组严重不良反应有9例，分别为室性心律失常1例，美尼尔氏综合症1例，肾石痛1例，多处骨折1例，皮肤溃疡1例，绞窄性裂孔疝1例，上腹痛1例，肌无力1例和意外过量1例；安慰剂组有3例，分别为视网膜出血1例，心肌梗塞1例和骨关节炎1例。

7.2　C-EDGE COINFECTION试验　未经治疗的患者开放标签Ⅲ期临床试验,服Zepatier^®治疗12周，≥5%不良反应主要是疲乏13.% (29/218)，头痛12.8% (27/218)，恶心9.2% (20/218)，失眠5.0% (11/218)和腹泻5.0% (11/218)。没有因严重不良反应而终止治疗。

7.3　C-EDGE TE试验　是开放标签Ⅲ期临床试验，患者曾用PegIFN加服RBV治疗失败，改为服用Zepatier^®不加服RBV治疗12周，加服RBV治疗16周。≥2.0%不良反应分别为贫血0%（0/105）和7.6%（8/106），头疼0%（0/105）和5.7%（6/106），疲乏4.8%（5/105）和3.8%（4/106），呼吸困难0%（0/105）和3.8%（4/106），皮疹或瘙痒0%（0/105）和3.8%（4/106），易怒1.0%（1/105）和2.8%（3/106），腹痛1.9%（2/105）和1.9%（2/106），抑郁1.0%（1/105）和1.9%（2/106），关节痛0%（0/105）和1.9%（2/106），腹泻1.9%（2/105）和0%（0/106），不加服RBV组没有发生严重不良反应，加服RBV组有1.0%有严重不良反应，3.0%因不良反应永久终止治疗。

7.4　 C-SALVAGE试验　为开放标签Ⅱ期临床试验，患者曾用PegIFN加服RBV治疗失败，改服Zepatier^®，qd.加服RBV治疗12周，不良反应≥2%，主要是疲乏27.8% (22/79)、头疼19.0% (15/79)、无力15.2% (12/79)、恶心11.4% (9/79)、失眠8.9% (7/79)、贫血 7.6% (6/79)、腹泻7.6% (6/79)、上腹疼痛 6.3% (5/79)、便秘6.3% (5/79)、呕吐5.1% (4/79)和血红蛋白下降5.1% (4/79)。没有患者出现严重不良反应或因不良反应而终止治疗。

7.5　C-SURFER试验　严重肾受损(4期或5期慢性肾病)及血液透析患者服用Zepatier^®与安慰剂对照治疗12周的开标试验，治疗组（n=122）和安慰剂组（n=113）发生≥5%不良反应分别为恶心10.7% （13/122）和8.0%（9/113），头疼10.7% （13/122）和5.3%（6/113），疲乏4.9%（6/122）和 8.0%（9/113）；两组发生严重不良反应均＜1.0%,因不良反应而永久终止治疗分别为＜1.0%和＜3.0%.

8.　知识产权状态与国内外研究进展　Zepatier^®除了在美国批准上市之外，笔者尚未查阅到在其他国家批准上市或在中国申请进口注册证以及国内企业引进或仿制此产品的信息。Zepatier^®含有2个抗HCV药物，EBR和GZR在美国申请2份专利US7973040和US8871759分别于2029年7月24日和2031年5月4日期满，相应的中国专利CN102159285和CN102427729也已授权，分别于 2029年7月17日和2030年3月25日期满。

^注默克制药公司在美国之外的分公司称为默沙东制药公司（Merck & Co Inc）

参考文献

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