全国医药技术市场2015，15（5）:8

陈本川

（抗病毒药物湖北省重点实验室）

根据世界卫生组织关于《2014年全球艾滋病报告》，2013年全球现存活人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病患者约3500万，2013年约有210万人新感染HIV，死亡150万人。随着高效抗逆转录病毒药的推广使用，全球新发的HIV感染者和死亡率呈现下降趋势。但在各个地区不均衡，在非洲原来发病率很高的地方，新发的HIV感染者和死亡病例都在下降。而在东欧和亚洲某些国家，HIV新发感染者在增加，总人数和死亡人数也在增加。截至2014年10月，中国累计发现存活的HIV感染者和艾滋病患者为49.7万人，HIV感染者占60%左右。2014年1到10月，全国开展检测1亿多人，新发现HIV感染者8.7万，其中一部分是既往感染者，约有35%~40%属于临床艾滋病患者，即发现时已经处于临床期了。中国的艾滋病疫情与全球的疫情总体形势基本一致的，主要表现在不均衡上。在地域上，中国呈现西南重点省份HIV感染者比较多，云南、广西、四川三个省的感染者占全国的45%。从人群分布也不均衡，对全国8类人群每年监测80万人，包括吸毒、同性恋、暗娼、性病就诊者、孕产妇等，吸毒人群HIV感染率呈下降趋势，从2005年的7.5%下降至2014年的3.3%，男男同性恋呈上升趋势，我国虽然采取多种措施，但是疫情还是呈上升趋势，从2005年的1.4%上升到2014年的7.7%。2014年全球200多名专家对188个国家的疫情进行了分析，按照每10万人口艾滋病感染总数、新发感染数和死亡数的相对数划分，从高到低分成10个等级，中国排在第8等级，属于较低流行的。但从绝对数分析，全球3500万感染者，75%集中在15个国家，中国是15个国家之一。就绝对数而言，中国是艾滋病感染人数是比较严重的国家之一。

前文（中国医药技术市场2010,10,（5）:18～33; 中国医药技术市场2011,11,（8）:25～31）曾对“抗人免疫缺陷病毒药物的研究现状与发展趋势”提供较系统的介绍，本文就近年来国内外的研究动态进行补充论述：

国内外对于抗HIV新药的研究主要集中在防止病毒进入人体的侵入抑制剂，以及病毒侵入人体后，抑制基因组复制所必须的3个关键酶：如HIV逆转录酶、HIV蛋白酶和HIV整合酶等。其它作用靶点均处于初期的探索阶段，尚无成熟产品提供临床使用。

一进展较缓慢的类别：

HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂和HIV侵入抑制剂等3大类抑制剂。

近年来没有新品种批准上市；HIV逆转录酶仍然只有5个非核苷抑制剂和11个核苷、核苷酸抑制剂，其中罗氏公司研发的核苷逆转录酶抑制剂扎西他滨（Zalcitabine，ddC）因疗效不佳，不良反应大已撤市；HIV蛋白酶抑制剂有11个品种，其中，瑞士Hoffmann La Roche (HLR)公司研制的沙奎那韦200mg胶囊剂，商品名Rortovase®，因水溶性差，口服生物利用度低，已被美国FDA撤销，改为批准其甲磺酸盐，含200mg碱基的胶囊剂，商品名为Invirase®；英国葛兰素史克公司(GSK)研制的安普那韦（Amprenavir，APV）水溶性较差，已被其前体药福沙那韦钙（Fosamprenavir calcium,FPV）所取代。美国Merck公司的硫酸茚地那韦（Indinavir sulfate，IDV）于1998年12月17日批准的含碱基333 mg的胶囊，因剂量规格不适合临床使用，已撤销批准。美国FDA于2011年12月16日批准强生公司属下Tibotec公司的达如那韦乙醇化物（Darunavir Ethanolate， DRV），增加口服混悬液新制剂，每毫升含达如那韦碱基100mg，商品名仍为Prezista®。侵入抑制剂仍然只有2个品种，分别是罗氏公司的CD4细胞融合抑制剂恩福韦肽（enfuvirtide）和辉瑞公司的CCR5受体拮抗剂马拉韦罗（Maraviroc）。

二、取得重大进展的类别：

HIV整合酶抑制剂增加2个新品种，复方制剂取得长足进展，增加6个新品种，及一种新的适应症。此外，还批准了无直接抗HIV作用，但对HIV蛋白酶和整合酶有增效作用的组份，即选择性人细胞色素Cytochrome P450 3A (CYP3A)酶抑制剂克比司（cobicistat，COBI），可组成多种固定剂量的复方制剂，便于临床使用，并能提高临床疗效，降低不良反应。

三、新批准上市的HIV整合酶抑制剂及HIV蛋白酶和整合酶增强剂：

 (一) 、Dolutegravir（DTG,暂译名多替拉韦）由GSK和辉瑞公司于2009年联合成立的抗HIV药物研发公司（ViiV Healthcare）开发的抗HIV-1整合酶抑制剂，商品名为Tivicay®，临床上使用的是其钠盐，剂型为50 mg 薄膜包衣片，于2013年8月12日获美国FDA批准上市。2014年元月16日欧盟也批准上市,中文化学名为( 4Ｒ,12aS) -9-{[( 2,4-二氟苯基甲基) ]甲酰胺} -4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并［1',2':4,5］吡嗪并[2,1- b][1,3]恶嗪-7-酚钠盐;英文化学名: sodium(4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)

-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a- hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazn-7-olate，

结构式为：

 

多替拉韦钠

多替拉韦(DTG)能阻止病毒DNA链向宿主DNA转移。不能单独用药，易产生耐药性，可作为高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART，俗称鸡尾酒疗法）的重要组份与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗成年人及年龄在12 周岁以上，体重≥40 kg 的儿童HIV-1 感染者。推荐剂量为每日50～100 mg。常见不良反应为失眠和头痛，偶见皮疹、肝损伤、脂肪重新分布等。与首个批准上市的HIV 整合酶抑制剂拉替拉韦(raltegravir,RTG) 比较，对RTG产生耐药性的HIV感染者改用DTG仍有治疗作用，而且安全性提高。在美国申请的品种专利US8129385已授权，至2027年10月5日期满，相应的中国专利CN101212903于2026年4月28日期满，其分案申请专利CN101346376已撤销。

（二）、elvitegravir（ETG，暂译名埃替拉韦），由强生公司控股的日本烟草公司研制，美国Gilead Sci公司取得除日本之外的开发及销售经营权，美国FDA于2012年8月27日批准含有ETG的四合一固定剂量的复方制剂Stribild®上市；2013年11月18日获得欧洲医药管理局（EMEA）的批准。 2014年9月24日美国FDA批准ETG上市，有2种规格的片剂：85mg 和150mg，商品名Vitekta®。中文化学名为6-[(3- 氯-2- 氟苯基) 甲基] -1-[ ( 2S) -1- 羟基-3- 甲基丁-2-基]-7- 甲氧基-4- 氧代-1,4- 二氢喹啉-3- 羧酸；英文化学名为：

(S)-6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline

-3-carboxylic acid，

化学结构为：

埃替拉韦

埃替拉韦（ETG）必须与HIV蛋白酶抑制剂利托那韦 (ritonavir ，RTV)和它抗逆转录病毒药物联合使用，适用于曾用抗逆转录病毒药治疗过的HIV-1感染者。推荐剂量，每日一次，每次85 mg，与RTV 100 mg、硫酸阿扎那韦（Atazanavir sulfate，ATV）300 mg联用，一日一次或与洛匹那韦（lopinavir/，LPV）400 mg联用，一日2次，可与餐同服； ETG也可服用150 mg，每日一次，与达芦那韦乙醇化物（Darunavir Ethanolate，DRV）600 mg和RTV100 mg合用，一日2次或与福沙那韦（FPV）700mg和RTV100 mg，一日2次；以及与替拉那韦（Tipranavir，TPV）500mg和RTV100 mg，一日2次同服。临床试验，成人每日服药1次，可达到首次批准上市的整合酶抑制剂RTG每日服2次的非劣性终点。一项Ⅲ期临人HIV-1感染者在接受抗逆转录病毒药基础治疗时，按服药剂量加服ETG，与RTG进行对照试验，ETG组（n=354）, RTG组（n=358），治疗96周后，两组临床疗效相当。因不能耐受不良反应而终止治疗者，ETG组为3%，而RTG组为4%； HIV-1感染者出现≥2%常见不良反应的临床症状为腹泻，分别为7%和5%；恶心4%和3%；头疼3%和3%，均没有统计学差异。ETG在美国申请的品种及用途专利US7176220已授权，至2023年11月20日期满，相应的中国专利CN1692101于2023年11月20日期满：晶型专利US7635704至2026年10月26日期满，相应的中国CN1956961将于2025年5月19日期满。  

（三）Cobicistat（COBI，暂译名克比司特），由强生公司属下的日本烟草公司研制，美国gilead Sci公司取得研发和销售权。COBI本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢药物的主要酶，细胞色素P450 3A（CYP3A）的活性，提高抗HIV药物的血药浓度，是一种新型的能改善抗HIV药物药动学参数、从而提高药效的增效剂。美国FDA于2012年8月27日首次批准含有COBI的四合一固定剂量的复方制剂Stribild®上市； 2014年9月24日批准COBI 150mg 片剂上市，商品名Tybost®,其后，陆续批准2种含有COBI成分的复方制剂上市，如与ATV 300mg的复方片剂Evotaz®,以及与DRV 800mg的复方片剂Prezcobix®。克比司特的中文化学名为(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮杂十三烷酸 5-噻唑甲醇酯，英文名为(3R,6R,9S)-12-Methyl-13-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-9-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-8,11-dioxo-3,6-bis(phenylmethyl)-2,7,10,12-tetraazatridecanoic acid 

5-thiazolylmethyl ester，

结构式：

克比司特

克比司特（COBI）片剂不能单独服用，必须与其它抗逆转录病毒药联用。对于未曾治疗过或曾用抗逆转录病毒药治疗过的成人HIV-1感染者，推荐剂量为口服COBI 150mg , 与ATV  300mg 同服，一日一次；而对于未曾治疗过或曾用DRV治疗过，但未出现耐药性的成人HIV-1感染者，口服COBI 150mg ,与DRV 800mg, 同服，一日一次。在一项随机、双盲、活性药物对照的临床试验中，对未曾治疗过的成人HIV-1感染者，在服用恩曲他滨（emtricitabine，FTC）200 mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TFV DP）300 mg基础治疗的基础上，比较口服ATV 300mg加服COBI 150mg（COBI组）与ATV 300mg加服RTV 100mg（RTV组）的疗效，经48周治疗后，患者HIV-1 RNA 病毒载量从≤100,000 拷贝数/mL或>100,000拷贝数/mL 下降至<50拷贝数/mL的检测限量，COBI组为85%，RTV组为87%，疗效差异为-2.2% (95%置信区间 CI = -7.4%～ 3.0%)，而非劣性对照试验的限度为12%。。两组均有7%患者因不能耐受不良反应而终止治疗，最常见的>10%不良反应，为黄疸（13%和11%）、眼黄疸（15%和17%）、恶心（12%和11%），腹泻(0%和11%)。在美国申请的品种和用途专利US8148374、US7939553、US8088770、US8383655和US8486942已授权，至2029年9月3日期满，相应的中国专利CN101490023和CN103275033于2027年7月6日期满；CN101679325于2028年2月22日期满，分案专利  CN103435570尚在实审中，CN101796040已撤销。

四、新批准上市的及扩大适应症的复方制剂

（一）、Complera® ：由美国Gilead Sci公司和强生控股的Tibotec公司联合开发，含有FTC 200mg， TFV DP）300mg 和盐酸利匹韦林（Rilpivirine HCl，RPV）的碱基25mg 组成固定剂量的复方片剂，于2011年8月10日获得FDA批准上市，商品名为complera ®；2011年11月30日欧州医药管理局（EMEA）和澳大利亚和日本也相继批准上市，商品名为eviplera®，用于治疗HIV-1感染的初治成人患者，每日1次，与餐同服。其临床安全性和有效性的评价是通过2项Ⅲ期双盲、随机对照临床试验研究。其中一项研究（N=1368），是在服用FTC 200 mg和TFV DP 300mg基础疗法（background regimen ，BR），加服RPV 25 mg (N=686)或依非韦伦（efavirenz，EFV）600mg(N=682) ，一日一次。另一项研究（N=690），BR有3组，一是FTC200 mg和TFV DP 300mg (N=406，占60%,)；二是拉米夫定（lamivudine，3TC）150mg和齐多夫定（zidovudine，AZT）300mg（N=204, 占30%）；三是硫酸阿巴卡韦（abacavir sulfate，ABC）300和3TC150mg (N=68,占10%)。两项全球性试验均达到了临床治疗终点，在第48周时,RPV治疗组的病毒载量低于检测限量(<50拷贝数/ml)，RPV组为83% ，EFV组为81%，因严重不良反应而终止治疗的患者，RPV组为2%，EFV组为7%。两组最常见≥2.0%不良反应：恶心（1%和2%）、头疼（2%和2%）、眩晕（1%和7%、抑郁障碍（1%和2%）、失眠（2%和2%）、异常做梦（1%和3%）和皮疹（1%和5%）。Complera®在美国申请专利包括3种药物和组合物专利，FTC的品种和制备专利US5814639和US5914331分别于2015年9月29日和,2017年7月2日期满，相应的中国专利CN1065065、CN1203232、 CN1127301和CN1418966均于2012年2月22日期满：TFV DP的品种和制备方法专利US5922695、US5935946、US5977089和US6043230于2017年7月25日期满；相应的中国专利CN1244200和CN101239989也于2017年7月25日期满； CN1554350、CN1264387和CN1745755于2018年7月23日期满; RPV的美国专利US6838464、US7067522 、US7125879、US8080551、US8101629和US8841310将于2019年12月20日至2025年12月9日期满，相应的中国专利CN1416423CN1541215、CN101816658、CN101060844和CN101068597于2021年2月26日至2025年9月2日期满；Complera®复方制剂专利US8592397和US8716264和相应是中国专利CN1738628都于2024年1月13日期满。

（二）Stribild® ：由美国Gilead Sci公司研制，是四合一的片剂，内含FTC200mg 、TFV DP300mg 、EVG 150mg 和COBI 50mg。2012年8月 27日美国FDA批准上市，商品名曾用quad® ,后改为Stribild® ，适用于未经治疗过HIV-1成年感染者，一日一次，每次一片，与餐同服；2013年5月28日获得欧盟委员会（EC）的批准，适用于27个欧盟成员国。临床安全性和有效性的评价是通过两项双盲随机对照临床试验研究，共纳入1,408例此前未治疗过HIV-1成年患者。第一组试验，Stribild组（N=348），日服一片Stribild®，对照组A（N=352），服EFV 600 mg+FTC 200 mg和TFV DP300 mg，日服一次；第2组试验，Stribild组（N=353），对照组B（N=355），服ATV 300 mg + RTV 100 mg + FTC 200 mg和TFV DP300 mg，日服一次。所有病例血中HIV-1 RNA载量平均基数每毫升4.8 log10拷贝数（范围2.6–6.5），CD4+细胞计数平均每毫升386个（3-1348）。经144周治疗后，第一组试验，HIV-1 RNA载量 <50 拷贝数/mL Stribild组为80%，对照组A为75%，差距4.9% (95% CI = -1.3%, 11.1%)；第2组试验，Stribild组为78%，对照组B为75%，差距3.1% (95% CI = -3.2%, 9.4%)。病毒学无效和因不良反应或患者死亡而中断治疗，第一组试验，Stribild组分别为7%及6%；对照组A为10%及8%；而第2组试验，Stribild组分别为8%及6%；对照组B为7%及8%。两项试验，经144周治疗后，Stribild组（N=701）、对照组A（N=352）和对照组B（N=355）发生≥5%不良反应为眼黄疸为<1%、0%和13%；腹泻为12%、11%和17%；胃肠气胀为2%、<1%和8%；呕吐为16%、9%和14%；疲乏为4%、8%和6%；黄疸为0%、<1%和9%；嗜睡为1%、7%和1%；头疼为7%、4%和6%；眩晕为3%、21%和5%；失眠为3%、9%和1%；异常做梦为9%、27%和4%；皮疹为4%、15%和6%。在2012年8月27日的使用说明书及其后的修订说明书，都用黑框警告，服用Stribild可能导致血液乳酸升高和严重脂肪变性的肝肿大等不良反应。Stribild在美国申请专利包括4种药物及其组合物的专利：FTC和TFV DP的品种和制备专利已在复方制剂Complera®论述过; 埃替拉韦（ETG）和克比司特（COBI）在美国和中国的知识产权状态也在上文有关章节介绍过均，不再赘述。

(三)、Triumeq®：由美国ViiV 医疗保健公司开发，为含有ABC（碱基）600mg、3TC 300mg和DTG（碱基）50mg的薄膜包衣片，2014年8月22日获美国FDA批准上市，欧盟和日本分别于2014年10月1日和2015.年4月10批准上市。适用于未经治疗的HIV-1成年感染者，一日一次，每次一片,进餐前后服药均可；对Triumeq®任何组份有耐药性者不推荐单独用药；对整合酶抑制剂或临床疑似整合酶抑制剂有耐药性的患者，因在Triumeq®中的DTG剂量不足以用于这些患者群，不宜推荐服用。在初始服用含有ABC产品之前，需对患者的基因标志物HLA-B*5701的等位基因进行筛查，携带有HLA-B*5701等位基因突变的患者不能服用。临床安全性和有效性的评价是通过两项双盲、随机对照临床试验研究，第一组试验纳入833例未经治的成人患者，服药组（n=414）给予ABC（碱基）600mg、3TC 300mg和DTG（碱基）50mg；对照组服用EFV600mg、 FTC200mg和TDV DP300mg，治疗96周后，HIV-1 RNA 载量<50拷贝数/mL，服药组为80%，对照组为72%，两组的差距为8.0%， (95% CI= 2.3%～13.8%)。而治疗后病毒学无效病例，服药组为7%，对照组为8%。此组试验，服药组和对照组≥2%常见不良反应为失眠（3%和2%），抑郁（1%和2%），异常做梦（<1%和2%），头晕（<1%和5%），头疼（2%和2%），恶心（<1%和3%），腹泻（<1%和2%），疲乏（2%和2%），皮疹（<1%和6%）和眩晕（0%和2%）。另一组试验，纳入719例经抗逆转录病毒药治疗过HIV-1感染者，进行跨国、多中心、双盲对照试验，随机给予DTG 50mg，一日一次（DRG组）或拉替拉韦（RTG）400mg，一日2次 (RTG组)，两组均加服ABC（碱基）600mg、3TC 300mg基础治疗药，经48周治疗后，符合统计的病例数为715例，HIV-1 RNA 载量<50拷贝数/mL，DRG组（N = 354）为71%，RTG组为(N = 361) 为64%，两组的差距7.4% (95% CI= 0.7%～14.2%)。病毒学无效的病例分别为20%和28%。两组≥1%常见不良反应为失眠（<1%和<1%），异常做梦（<1%和<1%），头昏（<1%和<1%），头疼（<1%和<1%），（恶心1%和1%），腹泻（<1%和<1%），皮疹（0和<1%）和眩晕（0%和<1%）.Triumeq®的知识产权包含3种组份，3TC制备工艺在美国的授权专利US5905082于2016年5月18日期满，未申请中国专利；硫酸阿巴卡韦（ABC）在美国的授权专利US6294540于2018年5月14期满，相应的中国专利CN1263529和CN1515572于2018年5月14日期满，3TC和ABC组合物专利US6417191和相应的中国专利CN1185110都在2016年3月18日期满；多替拉韦（DTG）的专利见上文有关章节。

（四）、Evotaz®：美国百时美施贵宝（BMS）获得Gilead Sci公司合作的许可，开发含有342mg 硫酸阿扎那韦(（相当于ATV碱基300mg）和COBI 150mg 的固定剂量复方片剂，美国FDA于2015年1月29日批准上市。适用于成人HIV感染者，一日一片，与餐同服。对Evotaz®任何组份有超敏性Stevens-Johnson综合症、多形性红斑或毒性皮疹者不可服用；临床有效性和安全性评价是通过一项随机、双盲、阳性药物对照临床试验研究，未经治的成人HIV-1感染者，其肌酐清除率基线＞70 mL/min (N=692)，（治疗组n =344）,接受AZV(碱基)300mg和COBI150mg，对照组(n =348)服用AZV300mg及RTV 100 mg，一日一次，所有病例均服用TDF DF 300 mg和FTC200 作为基础治疗，48周后，HIV-1 RNA 载量<50 拷贝数/mL ，治疗组为85% ，对照组为87% ，差距−2.2% (95% CI = −7.4%～3.0%) 。经48周治疗病毒学失败的病例数，两组均为9%，因严重不良反应或死亡而终止治疗，治疗组为6%，对照组为7%。两组≥2%常见不良反应为黄疸（5%和3%），皮疹（5%和4%），眼黄疸（3%和1%）和（恶心）。Evotaz®的知识产权包含2种组份，AZV的品种专利US5849911于2017年6月20日期满，相应中国专利CN1216539、CN1319587和CN1616453于2017年4月14日期满；AZV硫酸盐专利US6087383和相应中国专利CN1283188都于2018年12月21日期满；COBI的专利见上文有关章节。

（五）、Prezcobix ®：美国强生公司属下的杨森（Jassen）公司取得Gilead Sci公司的许可，开发了含有达芦那韦乙醇化物(Darunavir Ethanolate，DRV)碱基800mg 和COBI 150mg的固定剂量复方片剂。于2014年9月17日在加拿大批准上市；2014年9月26日也获得欧盟委员会的批准，商品名为Rezolsta®；美国FDA于2015年1月29日批准上市，商品名为Prezcobix®。适用于未经治疗的成人HIV感染者，一日一片，配合其它抗逆转录病毒药合并用药，可与餐同服。Prezcobix®作为HIV蛋白酶抑制剂的DRV需加服RTV增效剂的另一种选择，其临床有效性和安全性评价在美国进行一项IIIb期无对照组的临床试验研究，为期48周，纳入397病例，剔除83例表皮生长因子受体eGFR<80 ml/min及病毒载量HIV RNA<1000拷贝数/ml的病例及1例未参与治疗者，有313例参与试验研究，其中，有295例为未经治疗的初治HIV-1患者，18例为经治疗过，但对DRV无耐药相关基因突变的患者。主要临床终点是治疗24周后发生3-4级不良反应。最终有86%病例 (268/313) 完成治疗；5%(15/313)因不良反应中断治疗，可统计的病例中，81%患者的病毒载量HIV RNA<50拷贝数，其中的83%是未经治的患者，经48周治疗，最常见的不良反应为腹泻(27%) 和恶心(23%)。试验结果表明DRV 碱基800mg加COBI 150mg的给药方案与DRV碱基800mg,加服RTV100mg,没有本质差异。复方制剂Prezcobix®的知识产权状态包含达芦那韦（DRV）和HIV蛋白酶增强剂克比司特（COBI）2种主要药物成分，其知识产权状态见上文有关章节。。

（六）、Dutrebis ®：由默沙东（Merck & Co Inc）公司研制，含有拉替拉韦钾（Raltegravir Potassium，RTG）325.8 mg（相当于300mg碱基）和拉米夫定(Lamivudine,3Tc)150mg 组成的固定剂量复方薄膜包衣片。美国FDA于2015年2月6日批准上市，适用于成人和16岁以上青少年，及6至16岁儿童，体重≥30公斤的HIV-1感染者，服用一片，一日2次，配合其他抗逆转录病毒药，可在进餐前后服用。其临床有效性和安全性评价未进行临床评价，其适应症是建立在3Tc和RTG临床试验已证明的疗效和安全性数据基础上；该公司收集160例HIV感染者服用3Tc 150mg片剂和RTG 400mg片剂，并加服TFV DP300 mg治疗240周，患者的HIV RNA载量＜50拷贝数/ ml为68.8%。并开展的一项对健康受试者（n=108）的开放标签、单一剂量随机两阶段的交叉研究，固定剂量组合片证明与分开服3Tc 150mg片和RTG 400mg片及加服其它抗逆转录药具有类似的疗效。复方片所含RTG有较高的生物利用度，300毫克的剂量，相当于含赋形剂泊洛沙姆（Poloxamer）的400mg RTG（碱基）片。故复方片每次服药可减少100mg RTG碱基的剂量。欧盟也于2015年3月26日批准上市。常见的≤10%不良反应为头疼、恶心，不适、疲倦、腹泻、咳嗽和鼻部症状及体征等。Dutrebis ®的知识产权状态包含3Tc和HIV 整合酶抑制剂RTG这2个组份，3Tc参见上文有关章节；RTG在美国的品种和制备专利US7169780、US7217713和US7435734于2022年10月21日至2023年10月3日期满；相应的中国授权专利102229605、102219750和101068793于2022年10月21日期满；RTG钾盐专利US7754731于2029年3月1 1日期满，相应的中国授权专利CN1700918于2025年12月2日期满。

（七）、Truvada ®扩大适应症：Truvada ®由美国Gilead Sci公司研发，为含有FTC200mg和TDV DP300mg的复方片剂，美国FDA于2004年8月2日批准上市，适用于成人及12岁以上，体重≥35kg的儿童HIV-1感染者，日服一片，可在进餐前后服药。在一项为期3年的研究，使用安全套和每日服用Truvada ®，能够使健康男性的同性恋和双性恋者感染HIV的风险降低44%。另一项研究发现，对于只有一方感染HIV的异性夫妇，Truvada ®能使另一方感染HIV的风险降低75%。但对女性参与者的试验研究效果较差，可能需要更大剂量才能预防感染。经FDA资询委员会的推荐，美国FDA2012年7月16日批准用于接触HIV前的预防药物。推荐剂量，口服一片，日服一次，进餐前后服药均可，长期服药，不良反应很小，几乎没有产生耐药性的风险；但血清肌酐清除率＜60 mL/min不可服用。

五、国外对于抗HIV新药研发的关注点

抗逆转录病毒药物的治疗只能抑制体内循环中HIV病毒的复制，不能完全治愈HIV感染者和AIDS患者，其难点在于无法清除病毒的潜伏感染。近几年曾对潜伏在受体细胞中的HIV激发其再复制进行过大量的探索性研究，如研制蛋白激酶C激活剂、DNA甲基转移酶抑制剂、阳性转录延长因子激活剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂等，目前均处于临床前体外筛选阶段。而对原有的HIV逆转录酶、蛋白酶、整合酶和侵入抑制剂的研制，取得了新的进展，特别是重视开发复方制剂的研制，对减少不良反应和克服病毒耐药性，又有新的突破，近10个品种，进入Ⅱ～Ⅲ期临床研究阶段，有2个品种及其复方制剂可望在近期内投入临床使用。

（一）、非核苷类逆转录酶抑制剂doravirine （DOR，MK-1439，暂译名多拉韦林）及其复方制剂。DOR为新一代非核苷类逆转录酶抑制剂，由默沙东研制，中文名为3-氯-5-[[1-[(4,5-二氢-4-甲基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,2-二氢-2-氧代-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基]苯甲腈；英文名为3-Chloro-5-({1-[(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl}oxy)benzonitrile，化学结构式：

 

多拉韦林DOR对利匹韦林（RPV)和依非韦伦 (EFV)产生的耐药病毒株V106A仍有抗病毒活性，但对于野生株耐药株的活性降低25%。一项随机、双盲、剂量递增IIb期试验，在初治HIV成人感染者选用4种剂量DOR（25mg、50mg、75mg、100mg，一日一次，联用TDF DF / FTC（DOR组）相对于EFV600mg/TDF/FTC组合疗法、DOR组100mg剂量组治疗96周后。病毒学应答率（＜40拷贝/ml ）为76%（126/166），EFV组为71%（30/42），不良反应发生率DOR组为（36.7%，N=166）,而EFV组为57.1%，N=42）。2项多中心、随机、双盲、EFV阳性药对照Ⅲ期临床试验，用药组和对照组均服用FTC200mg+ TDV DP300mg基础疗法。分别于2014年12月在美国和2015年7月在欧盟、加拿大和波多黎各开始，预计2017年3月完成，将向FDA和EMA提出新药上市申请。市场预测，其2018年的销售额将达到3.24亿，2020年接近8.77亿美元。将取代依非韦伦大部分市场份额。在美国的品种和晶型专利US8486975，于2031年3月28日期满，相应的中国品种专利CN102971308也于2031年3月28日期满；晶型专利CN104684557在实审中，若授权，将于 2013年9月20日期满。DOR100 mg与3TC300mg 、TFV DP300mg组成的复方制剂（简称D/F/T）已于2015年7月进行开放标签的Ⅲ期临床试验，联用蛋白酶抑制剂达如那韦（DRV）或硫酸阿扎那韦（ATV），验证复方制剂的疗效。预计将于2017年9月完成临床试验。

（二）、核苷酸逆转录酶抑制剂Tenofovir alafenamide fumarate (TAF，GS-7340，暂译名富马酸替诺福韦艾拉酚胺)，由美国Gilead Sci公司研制，是替诺福韦（Tenofovir）的另一种前体药，中文名为富马酸 N- [(S)-{[(1R)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基-1-甲基-乙氧基]甲基}苯氧基磷酰]-l-丙氨酸异丙酯;英文名为：

1-methylethyl ,N-[(S)-{[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl}phenoxyphosphinoyl]-L-alaninate, (2E)-2-butenedioate，(2:1) ，

结构式为：

•富马酸替诺福韦艾拉酚胺TAF由美国Gilead Sci公司研制，具有抗HBV和HIV双重活性。TAF显示出更强的抗病毒作用,体内试验，给予4只猕猴同等剂量的TAF和TFV DP,3天后，外周血单核细胞（PBMC），活性代谢物替诺福韦（TFV）的浓度，TAF是TFV DP的50倍；一项为期48周、随机、双盲IIb  期临床试验，口服TAF10 mg，加服FTC200mg、EVG 150mg 和COBI50mg与含有TFV DP 300 mg的Stribild TM单一片剂作比较，治疗24周,HIV病毒载量≤50拷贝/ml的患者比例为别为87%和90%。两组的耐受性良好，不良事件发生率相似；而TAF治疗组对腰椎和髋部骨密度从基线水平的减少量有统计学差异，血清肌酐及其清除率也具有统计学意义。Ⅲ期临床试验与强生公司合作正在进行，已获得中期临床有效性和安全性的初步数据，其疗效与Stribild®相当，对骨密度和肾功能的损伤的不良反应低于Stribild®，，该公司已将含TAF 10 mg、EVG 150mg 、COBI 150 mg和FTV 200 mg）的复方片剂向FDA提出新药上市申请。Gilead Sci与强生公司合作，在以美国为中心，覆盖欧洲。南美洲、非洲和部分亚洲国家，开展18项Ⅱ～Ⅲ期临床研究，全面评价将已上市的含TFV DP 300 mg的复方制剂，如Complera®、Stribild®,全部用TAF10mg 取代；并增加DRV 800 mg, COBI 150 mg, FTC 200 mg和 TAF 10 mg的复方制剂，(简称D/C/F/TAF)；COBI 150 mg TAF 10 mg的复方制剂，（简称COBI /TAF）和FTC 200 mg 和TAF 10 mg复方制剂(简称F/TAF)等新制剂，18项临床试验研究将于2018年9月全部完成，随着临床试验的进展，将陆续向美国FDA和欧洲医药局EMA提出新药上市申请。TAF的美国品种专利US7803788和US7390791分别于2028年4月28日和2028年3月11日期满，相应中国专利CN1443189和CN1706855于2021年7月20日期满；组合物专利US8592397和US8716264将于2028年8月20日及2028年9月4日期满，相应中国专利CN1738628于2024年1月13日期满。

六、我国抗HIV药物生产和研制现状及发展趋势

（一）、我国感染HIV和AIDS患者的人群相对处于较贫困地区，国家计生委采取严密的防控措施，一旦发现新的HIV感染者或进展为AIDS患者，立即隔离，并在指定医院免费治疗，抗HIV药物均由国家指定企业研制和生产，统一包销，未经许可不得任意生产和销售。

（二）、已批准临床使用的药物为数不足15个，绝大多数是专利期满，陈旧的品种，如核苷、核苷酸逆转录酶抑制剂的齐多夫定原料药及胶囊、片剂、口服液、注射液和冻干注射剂；拉米夫定原料及胶囊、片剂和口服液；司他夫定原料药及胶囊、片剂和散剂；去羟肌苷原料药及肠溶胶囊、分散片、咀嚼片和颗粒剂；恩曲他滨原料药及片剂和胶囊；富马酸替诺福韦二吡呋酯（TFV DP）原料药；奈韦拉平原料药及胶囊、片剂和分散片；依非韦伦片剂；蛋白酶抑制剂有利托那韦原料药及口服液；硫酸茚地那韦原料药及片剂和胶囊，侵入抑制剂恩夫韦肽及冻干粉针剂等。      

（三）、处于临床验证阶段的品种：含奈韦拉平0.2g,司他夫定30mg和拉米夫定0.15g,的奈韦拉平司他拉米双夫定复方片；奈韦拉平齐多拉米双夫定复方片；拉米夫定替诺福韦复方片和申请进口的恩曲替诺福韦吡呋酯复方片（即Truvada ®）。

（四）、已批准进口尚在注册证有效期内的品种：齐多夫定原料，胶囊，糖浆；阿巴卡韦拉米夫定片（Epzicom，克韦滋）；阿巴卡韦双夫定片（Trizivir ®，三协唯）；硫酸阿巴卡韦片剂及口服溶液；恩曲他滨替诺福韦片(Truvada ®,舒发泰)，富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药及片剂，利匹韦林片；依非韦伦原料及片；依曲韦林片；达芦那韦片；硫酸茚地那韦胶囊；利托那韦软胶囊和片剂；洛匹那韦与利托那韦复方口服液及片剂；硫酸阿扎那韦胶囊；拉替拉韦钾片,马拉韦罗片；恩夫韦肽及冻干注射剂等。待批进口的品种有多替拉韦钠片, 恩曲利匹替诺片（Complera ®）等。

（五）、抗HIV创新药研制的现况：在2002～2005年期间列入“创新药物和中药现代化国家重大科技专项”中，有6项抗HIV药物；其中郑州大学的阿兹夫定及片剂和天津药物院的艾夫他滨及肠溶胶囊,未通过临床验证审评，已退审。军科院放射医学研究所的HIV整合酶抑制剂二咖啡酰奎尼酸及片剂具有抗HBV和HIV双重活性， 2007年11月15日获得临床试验批件，已完成Ⅰ期临床耐受性试验，Ⅱb期临床试验正在进行中。上海靶点药物的尼非韦罗及片剂是抑制HIV侵入受感染细胞趋化因子受体CCR5的拮抗剂，于2007年2月28日获得临床验证批件，正在进行Ⅱ临床试验。天津扶素生物技术公司的西夫韦肽及其冻干注射剂是HIV病毒膜融合蛋白GP41融合抑制剂，2012年5月10日获得临床批件，已完成IIb期临床试验。其安全性、耐受性和疗效优于恩福韦肽。重庆前沿生物技术公司的艾博卫泰及其冻干注射剂，也是HIV病毒膜融合蛋白GP41融合抑制剂，2012年9月28日获得临床验证批件，Ⅲ期临床正在国内12家临床中心进行，可望于2016年申报新药生产批件。

（六）、我国抗HIV药物生产和研制的发展趋势

综上所述，我国抗HIV新药的研制，应采取多渠道开发新药的途径，若单靠国家重大科技专项资金支持，研制一类创新药，周期长，花费巨大，应设法走出国门，与有实力的跨国企业合作开发。其次，外国上市的一些高效低毒的抗HIV药物，应设法突破专利壁垒，我国对抗HIV药物没有实施强制许可；但国际非盈利组织“药品专利池组织(Medicines Patent Pool，MPP)”曾多次鼓励发达国家将所研制的抗HIV新药的专利权放入专利池，由该组织协调，在发展中国家推广使用，所生产的产品以低廉的价格在低收入国家使用，近期，已协调美国ViiV Healthcare公司与中国上海迪赛诺药业签署一项战略生产协议，支持在中国生产抗HIV药物多替拉韦。根据协议，迪赛诺将为ViiV  Healthcare公司提供多替拉韦原料药，所制成的制剂将在中国及协议覆盖的众多发展中国家销售。此举将有效改善多替拉韦的可及性，以及进一步加强ViiV Healthcare改善抗HIV治疗可及性的承诺。