治疗泛基因型丙型肝炎复方药——Epclusa^®

医药导报, 2016，35(12): 1393-1400

doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.12.024

陈本川

湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

中图分类号: R978.7     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2016)12-1393-08

摘要:

Epclusa^®由美国吉利德科学公司(Gilead)研发,为2种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:核苷类似物HCV RNA聚合酶抑制药sofosbuvir(索非布韦)和HCV蛋白酶NS5A抑制药velpatasvir(维帕他韦)组成。对所有成人HCV 6种基因型慢性感染,伴或不伴有肝硬化患者都有治疗作用;对中度至重度失代偿性肝硬化患者,联用利巴韦林有治疗作用。获得美国食品药品管理局(FDA)优先审评地位,于2016年6月28日批准上市。该文对Epclusa^®的非临床毒理学、临床药理毒理学、临床试验、适应证、剂量与服药方法、用药注意事项与警示、不良反应及知识产权状态与国内外研究进展等进行介绍。

关键词: Epclusa® ; 索非布韦 ; 维帕他韦 ; 抗丙型肝炎病毒药物

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)于1974年首次报告从输血后出现一种传染性肝炎,称之为非甲非乙型肝炎。1989年从非甲非乙型肝炎感染者的血液中分离出病毒颗粒,测定其基因序列,并克隆出病毒颗粒,1991年国际病毒分类与命名委员会将此病毒命名为HCV,归类为RNA病毒,黄病毒科,丙型肝炎病毒属。HCV的基因组为单股RNA正链,易变异, 分为6个基因型及近百种基因亚型, 不同亚型有明显的地域和种族差异,我国以1b型感染最常见。HCV急性感染后,病毒血症持续6个月仍未清除者转为慢性感染。丙型肝炎慢性化率为50%~85%。感染后20年内, 肝硬化发生率为15%~20%。一旦发展成为肝硬化, 肝细胞癌(hepatic celluler cancer,HCC)的年发生率为1%~7%。美国吉利德科学公司(Gilead Sciences, Inc.)研制的索非布韦(sofosbuvir,SOF)首次于2013年12月6日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市,主要用于治疗HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC),对基因1和4型CHC需与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林(ribavirin RBV)联用;该公司于2014年10月10日研制成功的SOF和HCV NS5A抑制药雷迪帕韦(ledipasvir,LED)组成的固定剂量复方片Harvoni^®,适用于治疗基因1型CHC患者; 美国百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb,BMS) 制药公司研制的HCV编码的非结构蛋白NS5A抑制药盐酸达克拉韦(daclatasvir hydrochloride,DCV)获得美国FDA的加速审评,于2015年7月24日批准上市,商品名为Daklinza^®,指定与SOF联用,用于治疗HCV 基因3型CHC患者。Epclusa^®由SOF和velpatasvir组成。SOF是核苷类似物,HCV RNA聚合酶抑制药,velpatasvir是HCV蛋白酶NS5A抑制药,英文缩称为VEL,代号GS-5816,暂译名为维帕他韦, 异名为韦帕他韦,英文化学名为methyl {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-2-phenylacetyl}-4-(methoxymethyl) pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-4-yl}-1,11-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]naphtho[1,2-d] imidazol-2-yl)-5-methylpyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl}carbamate,中文化学名为{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2- [(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-1,11-二氢[2]苯并吡喃酮[4',3':6,7]萘[1,2-d]并咪唑-2基)-5-甲基吡咯烷-1-基]- 3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯。Epclusa^®对所有成人HCV 6种基因型CHC感染,伴或不伴有肝硬化患者都有治疗作用;对中度至重度失代偿性肝硬化患者,联用RBV有治疗作用。获得FDA优先审评地位,于2016年6月28日批准上市^[1-2]。

1 非临床毒理学

1.1 致癌、致畸、致突变

1.1.1 索非布韦(SOF) 在体内外实验无基因毒性,包括体外Ames实验,人外周血淋巴细胞染色体畸变实验,小鼠体内微核试验均为阴性。为期2年的致癌实验,分别给予雄小鼠至200 mg·kg^-1·d^-1,雌小鼠至600 mg·kg^-1·d^-1,大鼠至750 mg·kg^-1·d^-1,体内循环中主要代谢物GS-331007的接触量,雄雌小鼠药浓-时间曲线下面积(AUC)分别为推荐人用剂量(recommended human dose,RHD)的3和15倍,大鼠为7和9倍,无致癌性。

1.1.2 维帕他韦(VEL) 在体内外实验无基因毒性,包括体外Ames实验,人外周血淋巴细胞染色体畸变实验,小鼠体内微核试验均为阴性。VEL在小鼠和大鼠致癌性研究正在进行中。

1.2 对生育能力的影响

1.2.1 SOF 给予大鼠最高测试剂量,其循环中代谢物GS-331007的AUC约为人用RHD接触量4倍时,对胚胎-胎仔的存活率和繁殖能力没有影响。

1.2.2 VEL 给予大鼠最高测试剂量,其VEL的AUC约为人用RHD接触量6倍时,对胚胎-胎仔的存活率和繁殖能力没有影响^[1-2]。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制

Epclusa^®是SOF和VEL固定剂量组成的复方药。SOF是病毒复制所必需的HCV NS5B RNA依赖RNA聚合酶的抑制药,也是核苷酸的前体药,在细胞内代谢成有药理活性的尿嘧啶核苷三磷酸类似物GS-461203,通过RNA聚合酶,掺入HCV RNA链中,终止其延伸。GS-461203抑制HCV基因1b,2a,3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性,其半数有效抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC₅₀)为0.36~3.3 μmol·L^-1。GS-461203对人的DNA和RNA聚合酶无抑制作用,也不抑制线粒体RNA聚合酶。VEL是HCV复制所需NS5A蛋白酶的抑制药,其作用模式是直接靶向HCV NS5A蛋白酶。

2.2 药效学的心电生理学

2.2.1 SOF 一项阳性对照药莫西沙星400 mg的全程QT试验,评价SOF 400和1 200 mg,对QTc间期的影响,此剂量分别等于或3倍的推荐剂量。SOF 2个剂量组均对QTc间期的延长没有任何临床意义。

2.2.2 VEL 一项阳性对照药莫西沙星400 mg的全程QT试验,评价VEL 500 mg对QTc间期的影响,此剂量为推荐剂量的5倍,VEL对QTc间期的延长没有任何临床意义。

2.3 药动学

2.3.1 单次服Epclusa^®的药动学 ①吸收:药物达到峰值时间(T_max), SOF为0.5~1.0 h,VEL为3.0 h;进食中脂肪餐(约600 kcal,1 kcal=4.182 kJ)时服药,其中30%来自脂肪,与空腹比较,SOF的t_max均值延长60%,VEL均值延长34%;进食高脂肪餐(约800 kcal)时服药,与空腹比较,SOF的t_max均值延长78%,VEL均值延长21%。②分布:SOF与人血浆蛋白结合率为61%~65%,VEL>99.5%;血与血浆比值SOF为0.7,VEL为0.52~0.67。③代谢:SOF通过组织蛋白酶a(cathepsin A),羧酸酯酶1 (CES1,carboxylesterase 1)和组氨酸三联核苷酸结合蛋白1(histidine triad nucleotide-binding protein 1,HINT1)代谢;VEL经CYP2B6 ,CYP2C8和CYP3A4代谢。④消除:SOF在循环中的主要代谢物为环核苷类似物GS-331007,经肾小球过滤和肾小管主动分泌消除,VEL经胆汁排泄为主,占原药的77%;终末端半衰期中位数,SOF为0.5 h, GS-331007为25 h, VEL为15 h;单次给予¹⁴C-SOF和¹⁴C-VEL,尿中排泄放射性剂量,SOF为80%,均为代谢物GS-331007,VEL为0.4%;粪中排泄放射性剂量,SOF为14%,VEL为94%。

2.3.2 多次服Epclusa^®的药动学 根据群体样品检测量计算药动学常数均值和变异系数(coefficient of variation,CV),SOF(n=666),GS-331007(n=1 029),VEL(n=1 025),C_max均值+CV,依次分别为(567.0+30.7), (898.0+26.7)和(259.0+54.3) ng·mL^-1;AUC _tau分别为(1 268.0+38.5), (14 372.0+28.0)和(2 980.0+51.3) ng·h·mL^-1;药物浓度谷值(C_trough)分别为数据不能得到(not applicable,NA),NA和(42.0+67.3) ng·mL^-1。

2.3.3 健康受试者服Epclusa^®的药动学 HCV感染者与健康受试者(n=331)比较,对SOF和GS-331007的药动学参数AUC_0-24和C_max 两者相似,而对VEL分别减少37%和42%。健康受试者在SOF和GS-331007剂量200~1 200 mg范围内,AUCs与剂量接近正相关,给予VEL 5~50 mg,其AUC的增加大于正相关,而50~450 mg,AUC的增加低于正相关。若HCV感染者与SOF同服,给予VEL 25～150 mg,药动学参数大于或接近与剂量成正相关。

2.3.4 肾功能受损者服Epclusa^®的药动学 HCV阴性受试者有轻度肾功能受损[eGFR 50~<80 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]、中度[eGFR 30～<50 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]、严重肾受损[eGFR<30 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]和晚期肾病(end-stage renal disease,ESRD)需要血液透析,单次给予SOF 400 mg剂量后,相对于正常肾功能 (eGFR>80 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1受试者,其AUC_0-inf分别增加61%,107%和171%,而GS-331007 AUC_0-inf分别增加55%,88%和451%。对于ESRD受试者,相对于肾功能正常者,在血液透析前1 h给予SOF,其SOF和GS-331007的 AUC_0-inf分别升高28%和1 280%,在血液透析后1 h服药,升高60%和2 070%。历时4 h的血液透析,约消除SOF服药剂量的18%。对有严重肾受损的HCV阴性受试者,单次给予VEL 100 mg,其药动学参数与健康受试者无临床上差别。

2.3.5 肝功能受损者服Epclusa^®的药动学 中度和严重肝功能受损(分别Child-Pugh B和C级)的 HCV感染者,连续7 d给予SOF 400 mg,AUC_0-24分别升高126%和143%,而GS-331007分别升高18%和9%;对包括失代偿在内的肝硬化患者,对SOF和GS-331007接触量的影响无临床意义。而单次给予中度和严重肝功能受损的 HCV感染者VEL 100 mg,其AUC_inf与健康受试者相似;对包括失代偿在内的肝硬化患者,VEL的接触量的影响无临床上差别。

2.4 抗病毒活性

在复制子细胞内,VEL降低HCV RNA浓度,与SOF或干扰素-α,RBV, HCV NS3/4A蛋白酶抑制药或HCV NS5B非核苷抑制药联用,无拮抗作用。

2.4.1 对HCV实验株NS5B和NS5A序列编码全长或嵌合复制子的抑制活性 SOF抑制基因1a型,1b型,2a型,2b型(稳定嵌合1b型复制子携带基因2b型,5a型或6a型NS5B基因),3a型,4a型,4d型,5a型(稳定嵌合1b复制子携带基因2b型,5a型或6a型NS5B基因),6a型(稳定嵌合1b型复制子携带基因2b型,5a型或6a型NS5B基因)和6e型的50%最大有效浓度(concentration for 50% of maximal effect,EC₅₀)依次分别为40,110,50,15,50,40,33.4,15,14~25 nmol·L^-1和NA; VEL抑制1a型,1b型,2a型(各株全长NS5A复制子或携带含L31或M31多态性嵌合基因),2b型(各株全长NS5A复制子或携带含L31或M31多态性嵌合基因),3a型,4a型,4d型, 5a型(携带NS5A氨基酸9~184嵌合复制子),6a型或6e型(携带NS5A氨基酸9~184嵌合复制子)的EC₅₀分别0.014,0.016,0.005~0.016,0.002~0.006,0.004,0.009,0.004,0.021~0.054,0.006~0.009和0.130 nmol·L^-1。

2.4.2 对临床分离含短暂的NS5A或NS5B复制子的抑制活性 SOF抑制1a型(67株),1b型(29株),2a型(1株),2b型(14株),3a型(106株),4a型(NA),4d型(NA),4 r型(NA),5a型(NA),6a型(NA)和6e型(NA)的中位EC₅₀及范围依次分别为 62 (29~128),102 (45~170),28,30 (14~81)和81 (24~181) nmol·L^-1,NA,NA,NA,NA,NA,NA。VEL抑制1a型(23株),1b型(34株),2a型(8株),2b型(16株),3a型(38株),4a型(5株),4d型(10株),4r型(7株),5a型(42株),6a型(26株)和6e型(15株)的中位EC₅₀及范围分别为0.019 (0.011~0.078),0.012 (0.005~0.500),0.011 (0.006~0.364), 0.002 (0.0003~0.007),0.005 (0.002~1.871),0.002 (0.001~0.004),0.007 (0.004~0.011),0.003 (0.002~0.006),0.005 (0.001~0.019),0.007 (0.0005~0.113)和0.024 (0.005~0.433) nmol·L^-1。

2.5 耐药性

2.5.1 在细胞培养内筛选耐药病毒株 SOF已从细胞培养内筛选出多种基因型,包括1b型,2a型,2b型,3a型,4a型,5a型和6a型的复制子活性降低的耐药株,如基因2a型,5型和6型的复制子NS5B原有的氨基酸位点M289L被 S282T取代,基因1~6型复制子氨基酸的位点被S282T取代,其活性降低至原来的5.6%~50.0%;VEL的耐药株降低其对HCV 6种基因亚型的敏感性,也在细胞培养内被筛选出。耐药突变位点主要在NS5A 24,28,30,31,32,58,92和93点上发生氨基酸取代。NS5A取代的位点定向突变复制子的表型在基因型1a型的L31V和Y93H/N单个和双个组合取代,基因型1b型的L31V与Y93H组合取代,基因型3a型Y93H/S取代和基因6型L31V和P32A/L/Q/R取代使VEL易感性降低至原来的0.01%以下,基因2a型复制子,单F28S和Y93H取代,使其活性降低至原来的1.1%~2.2%。基因4a型复制子中单个Y93H取代,使其活性降低至原有的33.3%,若多个氨基酸取代的组合,将比单个取代使VEL的活性降低的幅度更大。

2.5.2 临床试验分离的耐药病毒株 3项Ⅲ期试验对无硬化和有代偿硬化受试者的试验研究,给予Epclusa^®治疗12周。有12例受试者病毒学失败,其中,2例基因1型,10例基因3型,均存在氨基酸取代的耐药病毒株,2例基因1型分别出现NS5A 被Y93N取代和多态性(Q30R,L31M,H58P) 取代,与SOV耐药性无关,10例基因3型患者都出现NS5A被Y93H取代,基因2型,4型,5型或6型 HCV感染受试者无病毒学失败。3例复发的基因3a型受试者观察到在NS5B聚合酶出现2例SOV NS5B被L314F取代和1例被L314I取代^[1-2]。

3 临床试验

3.1 临床试验概况

美国吉利德公司研发的SOF与VEL的复方药Epclusa^®计划进行24项临床试验,将纳入6 125例HCV 1~6基因型的HCH感染者,分别进行Ⅰ~Ⅲ期临床试验研究,至今已完成17项临床试验,累计纳入4 550例,包括Ⅰ期临床试验1项,Ⅱ期试验7项,Ⅲ期临床试验9项^[1-6]。已公布的临床试验结果有4项Ⅲ期试验,共纳入2 254例基因1~6型CHC感染者,经筛选,1 826例进入临床试验,其中安慰药组116例,用药组1 710例评价Epclusa^®的安全性和疗效^[1,3-6]。

3.1.1 临床试验的入选标准 ①在筛查时HCV RNA≥10^-4 U·mL^-1;②HCV为基因1~6型;③有肝硬化的患者需用肝纤维化扫描或肝活检测定;④在中心实验室筛查时能确定或暂不能确定之前6个月以上有病历或肝活检诊断报告证明是HCH感染;⑤试验协议规定的方法避孕;⑥筛查的实验室数值在定义阈值之内。

3.1.2 临床实验的排除标准 ①孕妇或哺乳期女性;②当前或之前有肝失代偿病史;③肝细胞癌或其他临床明显的恶性肿瘤;④乙型肝炎(乙肝)病毒或人免疫缺陷病毒感染者;⑤有临床明显疾病史或任何可能干扰个体治疗、评估或依从性的内科疾病。

3.1.3 主要观察指标 ①停止治疗后12周受试者病毒学持续应答率(SVR12)的比例,SVR12的定义为服末次剂量后12周,HCV RNA的滴度低于检测量下限(lower limit of quantitation,LLOQ);②发生任何不良反应事件致永久性停药。

3.1.4 次要观察指标 ①停止治疗后4周和24周受试者病毒学持续应答率(SVR4和SVR24)的比例,其定义为服末次剂量后4和24周,HCV RNA<LLOQ;②HCV RNA从基线至第8周的变化;③治疗后24周,受试者病毒学失败的比例,其定义为治疗前HCV RNA<LLOQ,至治疗后24周,连续2次检测或无随访结果,只有最后能得到的数值≥ LLOQ或者HCV RNA 1 log₁₀ U·mL^-1从最低值升高,以及经8周的治疗,HCV RNA持续≥ LLOQ;④复发的病例,其定义为治疗结束后,HCV RNA < LLOQ,连续2次检测或无随访结果,只有最后能得到的数值≥ LLOQ。

3.2 临床试验一

代号ASTRAL-1,编号NCT02201940,为多中心、随机双盲和安慰药对照Ⅲ期临床试验,纳入847例成人无肝硬化或有代偿肝硬化的基因1a型,1b型,2型,4型,5型或6型HCH感染者,经筛选,741进行评价Epclusa^®与安慰药比较治疗12周的疗效,其中1例治疗前失联。740例患者中,安慰药(n=116),用药组(n=624)。基因1a型,1b型,2型,4型,5型或 6型HCV感染受试者的比例两组依次分别为39.7% (46/116)和33.7%(210/624);16.4%(19/116)和18.9%(118/624);18.1%(21/116)和16.7% (104/624);19.0%(22/116)和18.6%(116/624);0%和5.6%(35/624)及6.9%(8/116)和6.6%(41/624)。有代偿肝硬化分别为18.1% (21/116)和19.4% (121/624); 非CC IL28B等位基因(CT或TT)分别为68.1%(79/116)和69.4%(433/624),之前接受抗HCV治疗失败分别为28.4% (33/116)和32.2%(201/624)。患者的HCV RNA log₁₀ U·mL^-1均值分别为6.3±0.58和6.3±0.66,≥800 000 U·mL^-1 分别为75.0% (87/116)和73.9% (461/624)。经12周治疗,SVR12应答率按基因型分层统计。SVR12用药组为99.0% (618/624),安慰药组为0%(0/11); 基因1a型为98.1%(206/210),1b型为99.2%(117/118),1型累计为98.5%(323/328);2型为100.0% (104/104);4型为100.0% (116/116);5型为97.1% (34/35)和6型为100.0%(41/41)。用药组无病毒学失败者,复发率为0.3% (2/623);其中,基因1a型为0.5% (1/209),1b型为,0.8%(1/118),1型累计为0.6%(2/327)。没有达到SVR或符合病毒学失败的标准,用药组0.6% (4/624),1a型为1.4% (3/210),1b型为0%,1型累计为0.9% (3/328);2型为0%;4型为0%;5型为2.9% (1/35);6型为0%^[1,3-4]。

3.3 临床试验二

代号ASTRAL-2,编号NCT02220998,为多中心,随机, 开放性Ⅲ期临床试验,对基因2型有或无代偿性肝硬化的CHC感染者比较Epclusa^®与SOF加服RBV治疗12周的疗效。纳入317例患者,经筛选266例进入临床试验,按1∶1分为Epclusa^®服药组(n=134,简称服药组),每日1片Epclusa^®和SOF加服RBV组(n=132,简称SOF组)qd,SOF 400 mg,按体质量调节RBV服药量,治疗12周;两组患者的HCV RNAlog₁₀U·mL^-1均值分别为6.5±0.78和6.4±0.74,≥800 000 U·mL^-1为82.8% (111/134)和76.5% (101/132);非CC IL28B等位基因(CT或TT)分别为44.0% (59/134)和65.2% (86/132);代偿性肝硬化为14.2% (19/134) 和14.4% (19/132);之前接受抗HCV治疗失败分别为14.2% (19/134)和15.2%(20/132)。SVR12应答率分别为99.3%(133/134),95%CI=96%~100%和93.9% (124/132) ,95%CI= 88%~97%,两组疗效差别为5.2%,95%CI=0.2%~10.3%。复发病例为0%和4.5% (6/132);未实现SVR12和不符合病毒学失败标准分别为0.7% (1/134)和1.5% (2/132) ^[1,5]。

3.4 临床试验三

代号ASTRAL-3,编号NCT02201953,为多中心、随机、开放性Ⅲ期临床试验,对基因3型有或无代偿性肝硬化的CHC感染者比较Epclusa^®与SOF加服RBV治疗24周的疗效。纳入652例患者,经筛选552例进入临床试验,按1∶1分为Epclusa^®服药组(n=277,简称服药组),每日1片Epclusa^®或SOF加服RBV组(n=275,简称SOF组),qd,SOF 400 mg,按体质量调节RBV服药量,治疗24周;两组患者的HCV RNA log₁₀ U·mL^-1 均值分别为6.2±0.72和6.3±0.71;≥800 000 U·mL^-1为69.0% (191/277)和70.5% (194/275);非CC IL28B等位基因(CT或TT)为62.1% (172/277)和59.6% (164/275);代偿性肝硬化为28.9% (80/277) 和30.2% (83/275);之前接受抗HCV治疗失败为25.6% (71/277)和25.8%(71/275)。在治疗结束后4周,HCV RNA <15 U·mL^-1,两组分别为96.8% (268/277)和81.8% (225/275),结束后12周为95.3%(264/277),[95%CI=92%~98%]和80.4%[95%CI=75%~85%]。治疗病毒学失败分别为0%和0.4% (1/275)。复发病例为4.0 % (11/276)和14.0 % (38/272) ^[1,5]。

3.5 临床试验四

代号ASTRAL-4,编号NCT02201901,为多中心、随机、 开放性Ⅲ期临床试验,对基因1~4型和6型肝硬化B级失代偿的CHC感染者比较Epclusa^®治疗12周或24周与加服RBV治疗12周的疗效比较。共纳入患者438例,经筛选有267例进入临床试验,按1∶1∶1随机分为Epclusa^®治疗12周(A组,n=90), Epclusa^®加服RBV疗12周(B组,n=87)和Epclusa^®治疗24周(C组,n=90)。受试者基因型的分布依次为1a型55.6%(50/90),62.1% (54/87)和61.1%(55/90);1b型20.0%(18/90),16.1% (14/87)和17.8% (16/90);2型4.4% (4/90),5.7% (5/87)和4.4% (4/90);3型15.6% (14/90),14.9% (13/87)和13.3% (12/90);4型4.4% (4/90),2.3% (2/87)和2.2% (2/90);6型0%,0%和1.1% (1/90)。HCV RNA log₁₀U·mL ^-1均值为6.0±0.5,5.8±0.6和5.9±0.6;≥800 000 U·mL ^-1为65.6% (59/90),51.7% (45/87)和50.0% (45/90)。非CC IL28B等位基因(CT或TT)为86.7%(78/90),86.2 % (75/87)和83.3% (75/90)。肝硬化Child-Pugh分级评分(CPT),≤6分为3.3% (3/90),6.9% (6/87)和7.8% (7/90);7分为40.0% (36/90),26.4% (23/87)和23.3% (21/90);8分为34.4% (31/90),47.1% (41/87)和37.8% (34/90);9分为21.1% (19/90),14.9% (13/87)和24.4% (22/90);10分为 1.1% (1/90),4.6% (4/87)和6.7% (6/90);终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分,<10分为40.0% (36/90),33.3% (29/87)和28.9 % (26/90);10~15分为55.6% (50/90),62.1% (54/87)和65.6% (59/90);≥16分为4.4% (4/90),4.6% (4/87)和5.6% (5/90)。无腹腔积液为17.8%(16/90),25.3% (22/87)和16.7 % (15/90);轻或中度腹腔积液为80.0% (72/90),70.1% (61/87)和82.2% (74/90);严重腹腔积液为2.2% (2/90),4.6% (4/87)和1.1% (1/90)。肾小球滤过率估算均值分别为89 (15~169),90 (50~167)和90 (43~198) mL·min^-1。病毒应答率,所有基因组分别为83.3% (75/90)[95%CI= 74%~90%],94.3% (82/87)[95%CI= 87%~98%]和85.6% (77/90)[95%CI=77%~92%];1a型为88.0% (44/50), 94.4% (51/54),和92.7% (51/55);1b型为88.9% (16/18),100.0% (14/14)和87.5% (14/16);2型为100.0% (4/4), 100.0% (4/4)和75.0% (3/4);3型为50.0% (7/14),84.6% (11/13)和50.0% (6/12);4型为100.0% (4/4),100.0% (2/2)和100.0% (2/2);6型为0%,0%和100.0% (1/1)。所有基因组病毒学失败分别为12.2% (11/90),3.4% (3/87)和8.9% (8/90),1a型为6.0% (3/50),1.9% (1/54)和3.6% (2/55),1b型为11.1% (2/18),0%和6.3% (1/16),3型为42.9% (6/14),15.4% (2/13)和41.7% (5/12)。死亡病例分别为3.3% (3/90),2.3% (2/87)和2.2% (2/90);失访病例分别为1.1% (1/90),0%和3.3% (3/90) ^[1,6]。

4 适应证

Epclusa^®适用于成人基因1~6型HCH感染者的治疗^[1-2]。

5 剂量与服药方法

5.1 剂型与规格

Epclusa^®为薄膜包衣片,每片含SOF 400 mg,VEL 100 mg。

5.2 推荐剂量

每天1次口服1片,有或无食物同服均可。无肝硬化或有代偿Child-Pugh A 肝硬化患者服药12周;失代偿肝硬化Child-Pugh B级或C级患者,与RBV同服治疗12周,RBV按体质量服药,<75 kg服用500 mg,bid;≥75 kg服用600 mg,bid,并可根据血红蛋白和肌酐清除率调节服用量。

6 用药注意事项与警示

6.1 与盐酸胺碘酮同服可能引起严重症状性心动过缓

Epclusa^®含有SOF主要成分,SOF与另一种直接抗病毒药共同给药,并联用盐酸胺碘酮,可能引起严重症状性心动过缓,如SOF与雷迪帕韦的复方药Harvoni^®与盐酸胺碘酮同服,曾引起患者致命的心脏骤停事件。对于HCV患者正在服用β受体阻断药,或有潜在心脏并发症患者,以及晚期肝病患者等与胺碘酮同时服药可增加症状性心动过缓的风险,终止HCV治疗后,心动过缓一般可缓解;而有严重症状的病例必须立即处置。建议Epclusa^®不与盐酸胺碘酮同时服药,若无替代药物,在治疗最初48 h,应加强监视测心率直至治疗后的前2周^[1-2]。

6.2 与P糖蛋白(P-gp)诱导药或中至强效CYP的诱导药同服有降低疗效的风险

P-gp诱导药或中至强度CYP2B6,CYP2C8或CYP3A4的诱导药如利福平、卡马西平等,能显著地降低SOF和(或)VEL的血药浓度,使Epclusa^®的疗效削弱。不宜与这些药物同服^[1-2]。

6.3 妊娠妇女用药

尚没有确切的数据表明Epclusa^®对妊娠妇女用药存在风险,动物生殖实验研究表明,用Epclusa^®的组分SOF和VEL在孕小鼠、大鼠和兔的器官形成期,给予人用推荐剂量(RHD),其VEL全身接触量的AUC,分别为约31倍,6倍和0.4倍;而SOF循环代谢物GS-331007的接触量,大鼠约4倍,兔为10倍;在大鼠围产期给予人RHD,母体VEL和GS-331007的全身AUC接触量均约为5倍。对胚胎-胎仔的发育和子代的生长均无影响^[1-2]。

6.4 哺乳期妇女用药

尚不清楚Epclusa^®的组分及其代谢物是否分泌到人乳汁中或影响人乳汁生产,及对哺乳喂养婴儿有何影响。给予哺乳大鼠SOF,在乳汁中未观察到SOF的主要代谢物GS-331007,给予哺乳大鼠喂饲Epclusa^®,哺乳大鼠的乳汁和幼崽的血浆检测到VEL,但对哺乳幼崽无影响。是否在哺乳喂养婴幼儿时服药,应权衡考虑哺乳喂养对婴幼儿的发育和健康获益与母体对Epclusa^®的临床治疗的需求和来自Epclusa^®及母体潜在的不良效应^[1-2]。

6.5 老年患者用药

Epclusa^®临床试验包括156例年龄≥65岁的受试者,未观察到与较年轻受试者之间有安全性和有效性差异,故无需调整剂量,但不排除外某些老年个体有较大敏感性^[1-2]。

6.6 肾损伤患者用药

轻度或中度肾损伤患者无需调整剂量。尚未确定严重肾损伤患者eGFR<30 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1或晚期肾病需要血液透析患者服用Epclusa^®的安全和疗效。暂不推荐用药^[1-2]。

6.7 肝损伤患者用药

轻度,中度或严重肝损伤(Child-Pugh为A,B或C类)无需调整剂量,失代偿硬化患者接受用Epclusa^®与RBV联合治疗,应密切监测肝功能和胆红素指标^[1-2]。

7 不良反应

4项Ⅲ期临床试验历时6年,在超过70个国家和地区的临床试验中心进行,共纳入1 826例,其中安慰药组116例,用药组1 710,评价Epclusa^®的安全性和疗效。因患者的病情各异,服药剂量和周期也有差异,所出现的不良反应难以综合比较,只能简述每批实验所出现的不良反应^[1,3-6]。

7.1 临床试验一

随机双盲和安慰药对照试验,安慰药(n=116),用药组(n=624),因不良反应停止治疗分别为1.7%(2/116)和0.2% (1/624);出现诸如肢体脓肿、急性心肌梗死、心悸、支气管炎、肠胃炎、阑尾炎、小肠梗阻、蜂窝组织炎、慢性阻塞性肺疾病、前庭神经元炎、癫痫间、狂躁、肢体坏死、上肢骨折、韧带扭伤、肩撞击综合征、流感、 肺癌和不明原因猝死等严重不良反应而无法继续治疗,分别为0%和2.4% (15/624);≥5%常见不良反应,分别为76.7% (89/116)和77.7% (485/624)。其中,头痛28.4% (33/116)和29.2% (182/624);疲乏19.8% (23/116)和20.2% (126/624);鼻咽炎10.3% (12/116)和12.7% (79/624);恶心11.2% (13/116)和12.0% (75/624);失眠9.5% (11/116)和8.0% (50/624);腹泻6.9% (8/116)和7.7% (48/624);虚弱7.8% (9/116)和6.6% (41/624);关节痛7.8% (9/116)和6.4% (40/624);咳嗽3.4% (4/116)和6.2% (39/624);背痛9.5%(11/116)和4.6% (29/624);肌痛5.2% (6/116)和4.0% (25/624);血红蛋白<100 g·L^-1为0%和0.3% (2/624);淋巴细胞计数350~<750·L^-1为0%和0.5% (3/624);中性粒细胞计数500~<750·(mm³)^-1为0%和0.6% (4/624);血小板计数25 000~<50 000·L^-1为0% 和0.2% (1/624) ^[1,3-4]。

7.2 临床试验二

对基因2型有或无代偿性肝硬化的CHC感染者的临床试验,Epclusa^®服药组(n=134), SOF加服RBV组(n=132)。因不良反应停止治疗分别为0.7% (1/134)和0%;服末次剂量30 d后发生任何不良反应分别为68.7%(92/134)和76.5% (101/132);严重不良反应为1.5% (2/134) 和1.5% (2/132);死亡病例为1.5% (2/134)和0%。≥10%常见不良反应如下,疲乏14.9% (20/134)和35.6% (47/132);头痛17.9% (24/134)和22.0% (29/132);恶心10.4% (14/134)和 14.4% (19/132);失眠4.5% (6/134)和13.6% (18/132);易怒3.0% (4/134)和6.8% (9/132);瘙痒4.5% (6/134)和5.3% (7/132);鼻咽炎6.0% (8/134) 和1.5% (2/132);咳嗽3.0% (4/134)和4.5% (6/132);消化不良0.7% (1/134)和3.8% (5/132)。实验室检测异常,血红蛋白<100 g·L^-1为0%和4.5% (6 /132);淋巴细胞计数350~<500·L^-1为0%和0.8% (1/132);≥500 ·L^-1为0%和0%;血小板计数25 000~<50 000·L^-1为0%和0%;总胆红素>2.5 ～30 mg·L^-1为0.0%和2.3% (3/132);>30 mg·L^-1为0%和0%^[1,5]。

7.3 临床试验三

对基因3型有或无代偿性肝硬化的CHC感染者比较Epclusa^®与SOF加服RBV治疗24周疗效。服药组(n=277),SOF加服RBV组(n=275)。因不良反应停止治疗分别为0.0%和3.3%(9/275)。服末次剂量30 d后发生任何不良反应分别为88.4%(245/277)和94.5%(260/275);严重不良反应为2.2%(6/277)和5.5%(15/275);死亡病例为0.0%和1.1%(3/275)。≥10%常见不良反应,为疲乏25.6%(71/277)和38.2%(105/275);头痛32.5%(90/277)和32.4%(89/275);恶心16.6%(46/277)和21.1%(58/275);失眠11.2%(31/277)和26.9%(74/275);易怒8.3%(23/277)和14.5%(40/275);瘙痒2.9%(8/277)和12.7%(35/275);鼻咽炎12.3%(34/277)和12.0%(33/275);咳嗽5.1%(14/277)和12.7%(35/275)和消化不良3.2%(9/277)和10.9%(30/275)。实验室检测异常:血红蛋白浓度<100g·L^-1为0%和3.6%(10/275);淋巴细胞计数350~<500·(mm³)^-1为0.7%(2/277)和1.1%(3/275);≥500·(mm³)^-1为0.4%(1/277)和0.4%(1/275);总胆红素>2.5~30 mg·L^-1为0.0%和0.7%(2/275);>30 mg·L^-1为0.0%和0.4% (1/275) ^[1,5]。

7.4 临床试验四

对基因1~4型和6型肝硬化B级失代偿的CHC感染者比较Epclusa^®治疗12周或24周与加服RBV治疗12周的疗效。A组Epclusa^®治疗12周(n=90),B组Epclusa^®加服RBV疗12周(n=87)和C组Epclusa^®治疗24周(n=90),因不良反应终止治疗分别为1.1% (1/90),4.6% (4/87)和4.4% (4/90);治疗期或随访死亡为3.3% (3/90),3.4% (3/87)和3.3% (3/90);治疗期发生严重不良反应为18.9% (17/90),16.1% (14/87)和17.8% (16/90);任何不良反应为81.1% (73/90),90.8% (79/87)和81.1% (73/90);≥10%常见不良反应如下:疲乏25.6% (23/90), 39.1% (34/87)和23.3% (21/90); 恶心为24.4% (22/90), 25.3% (22/87)和20.0% (18/90);头痛25.6% (23/90), 20.7% (18/87)和18.9% (17 /90);贫血4.4% (4/90), 31.0% (27/87)和3.3% (3/90);腹泻6.7% (6/90), 20.7% (18/87)和7.8% (7/90);失眠10.0% (9/90), 13.8% (12/87) 和10.0% (9/90);瘙痒11.1% (10/90), 4.6% (4 /87)和4.4% (4/90);肌肉痉挛3.3% (3/90), 11.5% (10/87)和4.4% (4/90);呼吸困难4.4% (4/90), 10.3% (9/87)和2.2% (2/90);咳嗽2.2% (2/90), 10.3% (9/87)和0.0%。实验室检测异常:血红蛋白浓度<100 g·L^-1为7.8% (7/90),23.0% (20/87)和8.9% (8/90);<85 g·L^-1为1.1% (1/90),6.9% (6/87) 和1.1% (1/90);淋巴细胞计数350~<500·(mm³)^-1为11.1%(10/90),13.8%(12/87)和8.9%(8/90);中性粒细胞计数500~<750·(mm³)^-1为2.2%(2/90),1.1%(1/87)和2.2%(2/90);<500 mm³)^-1为0.0%,1.1%(1/87)和1.1%(1/90);血小板计数25 000~<50 000·(mm³)^-1为16.7%(15/90),11.5%(10/87)和20.0%(18/90);<25(mm³)^-1为1.0%(1/90),0.0%和0.0%;白细胞计数为1 000~<1 500·(mm³)^-1为1.1%(1/90),1.1%(1/87)和4.4%(4/90);<1 000·(mm³)^-1为1.1%(1/90),1.1%(1/87)和0%^[1,6]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

Epclusa^®除2016年6月28日获得美国FDA批准上市之外,欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)属下的人用医药产品委员会(Committee For Medicinal Products For Human Use,CHMP)也于2016年5月27日推荐在欧盟上市。笔者尚未查阅到Gilead公司向我国国家食品药品监督总局提出进口此产品的资料,国内企业已有1家申请复方片的临床验证,正在审理中。Epclusa^®主要组分维帕他韦(velpatasvir)也有1家申请喷雾干燥分散体临床验证,也在审理中;另一组分sofosbuvir,有21家企业分别以索非布韦和索氟布韦的名称申请原料药、片剂和胶囊的临床验证,已获得41份临床验证批件。Epclusa^®在美国申请复方药专利US-2015064253尚在实审中,若被授权,将于2035年3月5日期满,相应中国专利CN105517540也在实审中,若授权,将于2036年4月20日期满;sofosbuvir在美国申请11份专利,均已授权,专利期于2028年3月2日1—2032年11月16日期满;相应的制备工艺中国专利CN102459299于2030年5月20日期满;其余12份中国专利尚在实审中;另一组分velpatasvir在美国申请US8575135已授权,专利期2032年11月16日期满;相应中国专利CN103328480于2032年11月16日期满。国内药企和研究院校申请120多份sofosbuvir的制备工艺、新制剂和晶型专利正在实审中。

The authors have declared that no competing interests exist.

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