搜索

当前位置

/
治疗人类免疫缺陷病毒感染的复方新药—Genvoya
分类出来

治疗人类免疫缺陷病毒感染的复方新药—Genvoya

【概要描述】

治疗人类免疫缺陷病毒感染的复方新药—Genvoya

【概要描述】

  • 分类:发表论著
  • 作者:
  • 来源:
  • 发布时间:2016-06-15 10:20
  • 访问量:
详情

治疗人类免疫缺陷病毒感染的复方新药—Genvoya®

医药导报, 2016, 35(6): 678-683

陈本川

抗病毒药物湖北省重点实验室,武汉 430205

摘要:

Genvoya®由美国Gilead公司研发,是四合一复方片剂,含有人类免疫缺陷病毒(HIV)整合酶抑制药艾替拉韦(EVG)、HIV整合酶增强药可比司特(COBI)、HIV反转录酶抑制药恩曲他滨(FTC)及富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)等4种组分。用于成人及12岁以上体质量>35 kg的青少年感染HIV-1病毒的患者。美国食品药品管理局(FDA)于2015年11月5日批准上市,欧洲医药管理局(EMA)于2015年11月23日批准在欧盟28个成员国临床使用。Genvoya®TAF 10 mg取代Stribild®复方片中的替诺福韦(TFV)另一个前体药富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg,活性组分TFV的用量减少90%,两者的疗效相当,长期服用可减轻HIV-1患者肾损伤和骨质流失。

关键词Genvoya ; 人免疫缺陷病毒 ; 获得性免疫缺陷综合征

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)是引起获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrom,AIDS,简称艾滋病)的病原体,主要攻击人体免疫系统中的T淋巴细胞,使人体丧失免疫功能。1996年美籍华裔科学家提出“高效抗逆转录病毒治疗”(highly active antiretroviral therapy,HAART),俗称“鸡尾酒疗法”,用≥3种不同作用机制的抗HIV药物联合治疗艾滋病。可减少单一用药产生的抗药性,最大限度抑制病毒的复制,使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复,从而延缓病程进展,延长患者生命,提高生活质量。但患者每天至少需要服用20多颗药丸(片),复方药物的开发就此应运而生,每日只需服复方药物1或2颗(片),便于临床治疗,克服漏服、多服和误服引起的诸多弊病。Genvoya®由美国Gilead公司研发,是四合一复方片剂,内含elvitegravir(暂译名艾替拉韦,EVG)是HIV整合酶(integrase)抑制药、cobicistat(暂译名可比司特,COBI)是细胞色素P450(CYP)3强抑制药,本身无抗病毒活性,但能抑制EVG的肝酶代谢,EVG为治疗HIV整合酶的药物,增强其抗HIV活性。还包含HIV反转录酶抑制药恩曲他滨(emtricitabine,FTC)及首次批准在复方药使用的tenofovir alafenamide hemifumarate(暂译名富马酸替诺福韦艾拉酚胺,TAF)。用于成人及>12岁、体质量>35 kg的青少年HIV-1病毒感染者。美国食品药品管理局(FDA)于2015年11月5日批准上市[1],欧洲医药管理局(EMA)于2015年11月23日批准在欧盟28个成员国临床使用,商品名为Genvoya®[2]。四组分新复方片剂Genvoya®TAF 10 mg取代Stribild®复方片中替诺福韦(tenofovir,TFV)另一个前体药富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TFV DF)300 mg,两者疗效相当,长期服用可减轻HIV-1患者肾损伤和骨质流失[3-5]。笔者对Genvoya®的非临床和临床药理毒理学、临床试验、适应证、剂量和服药方法、用药注意事项与警示、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

1 非临床毒理学

1.1 致畸、致突变

1.1.1 EVG 研究人员分别给予小鼠和大鼠长期饲喂EVG进行致癌研究。小鼠为期104周,单服EVG剂量达2 000 mg·d-1·kg-1或与HIV蛋白酶(protease)抑制药利托那韦(ritonavir,RTV)25 mg·d-1·kg-1同时饲喂,此组剂量分别相当于人用推荐EVG日剂量150 mg全身接触药量的3和14倍,未观察到与药物相关肿瘤发生率的增加;雌大鼠为期88周和雄大鼠为期90周给予EVG 2 000 mg·d-1·kg-1,分别相当于人用推荐剂量的12和27倍,也未出现与药物相关肿瘤发生率的增加。EVG无基因毒性,体外Ames实验和大鼠微核试验结果均为阴性,体外染色体畸变在代谢活化的条件下为阴性,若代谢未经活化,无法确定试验结果。

1.1.2 COBI 分别给予雄性和雌性小鼠长期饲喂COBI 50或100 mg·d-1·kg-1,其剂量相当于人用日剂量7和16倍,未观察到与药物相关肿瘤发生率的增加;雄性大鼠长期饲喂COBI 50或100 mg·d-1·kg-1,雌性大鼠30 mg·d-1·kg-1,最高剂量接近COBI人用推荐日服剂量2倍,观察到卵泡细胞腺瘤和(或)甲状腺癌的发病率增加;研究表明卵泡细胞是大鼠特异性细胞,继发于肝微粒体酶诱导,而甲状腺癌是因甲状腺激素不平衡引起的,与人体无关。COBI无基因毒性,Ames试验、小鼠淋巴瘤及大鼠微核实验结果均为阴性。

1.1.3 FTC 给予小鼠长期饲喂FTC 750 mg·d-1·kg-1,大鼠饲喂FTC 600 mg·d-1·kg-1,未观察到与药物相关肿瘤发生率的增加。此2组剂量相当于人用日推荐剂量FTC200 mg的全身接触药量23和28倍。FTC无基因毒性,Ames实验、小鼠淋巴瘤及大鼠微核实验结果均为阴性。

1.1.4 TAF 给大鼠和小鼠喂饲TAF后,迅速转化为活性组分TFV,大鼠体内接触TFV药量极少。只对小鼠长期饲喂TAF的致癌性与TFV DF进行比较。小鼠和大鼠分别喂饲相当于人用治疗HIV-1感染者TFV DF 300 mg剂量10和4倍时,其体内TFV药物接触量分别比喂饲Genvoya® TAF10 mg治疗剂量约高167和5倍。大鼠致癌实验结果为阴性。TAF无基因毒性,Ames试验、小鼠淋巴瘤及大鼠微核实验结果均为阴性。

1.2 对生育能力的影响

1.2.1 EVG 分别给予雄性或雌性大鼠饲喂EVG人用日治疗剂量150 mg的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)约16和30倍药物接触量,不影响其生育能力。大鼠临产至子代性成熟期,日接触量比EVG人用150 mg剂量高18倍的AUC接触量,其出生后子代发育正常。

1.2.2 COBI 给予雄性或雌性大鼠COBI人用日治疗剂量150 mg AUC 4倍的药物接触量,不影响其生育能力。大鼠临产至子代性成熟期,日接触量比COBI人用剂量150 mg约高1.2倍AUC接触量,其出生后子代发育正常。

1.2.3 FTC 给予雄性或雌性大鼠FTC人用日治疗剂量200 mg AUC 140或60倍药物接触量,不影响其生育能力。大鼠临产至子代性成熟期,日剂量比FTC人用日治疗量的AUC约高60倍接触量,其出生后的子代发育正常。

1.2.4 TAF 在雄性大鼠交配前28 d及雌性大鼠交配前14 d至妊娠7 d,按体表面积计算,给予TAF人用剂量155倍,不影响其生育能力、交配能力或早期胚胎发育。

1.3 动物毒理学

在对人体无明显损害作用的浓度下,给予狗灌服人用推荐剂量的Genvoya®,其TAF和TFV全身药物接触量分别为人用剂量5和15倍,为期3和9个月后,观察到狗眼后葡萄膜有极小至轻微的浸润。停药3个月后可恢复。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制EVG具有抑制HIV整合酶链转移的活性。HIV整合酶是HIV病毒基因编码和复制所必需的主要酶之一,一旦受到抑制,可阻止HIV-1 DNA整合进入宿主基因组,干扰前病毒的形成,使子代病毒不具有感染力。EVG不抑制人类拓扑异构酶COBI是CYP3A亚族选择性抑制药,能增加CYP3A底物,如EVG的全身药物接触量,但受制于CYP3A代谢的作用,口服生物利用度低,半衰期短。FTC是胞苷衍生物,经病毒和细胞胸苷激酶的作用,转化为活性组分5'-三磷酸胞苷衍生物,与天然底物5'-三磷酸脱氧胞苷竞争性抑制HIV逆转录酶,并掺入子代病毒DNA,使DAN链终止延伸。FTC对哺乳动物的DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制药。TAF是TFV膦酰胺的前体药。TAF与血浆接触后,可渗透入细胞内,经组织蛋白酶A(cathepsin A)水解转化为TFV,其后受细胞激酶的作用,转化为活性代谢物二磷酸替诺福韦(TFV-DP),通过HIV逆转录酶掺入病毒的DNA,使DNA链终止延伸。TFV-DP是哺乳动物DNA聚合酶,包括线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制药,在细胞培养内对线粒体无抑制作用。

2.2 药效学

2.2.1 心脏电生理学 研究人员只对Genvoya®EVG、COBI和TAF对整个QT间期影响进行研究,而FTC和四组分复方药的Genvoya®是否影响QT间期尚不清楚。EVG,分别给予126 例健康受试者EVG 125或 250 mg,并与RTV 100 mg同服,相当于Genvoya®EVG用药量的0.83或1.67倍,不影响QT/QTc间期和延长PR间期。COBI,给予48例健康受试者单次服用COBI 250或400 mg,相当于Genvoya®COBI用药量的1.67或2.67倍,不影响QT/QTc间期;但250 mg用药组与校正后的安慰药基线比较,延长PR间期最大均值和95%置信区间(CI)上限分别为9.5 和12.1 ms;400 mg用药组分别为20.2和22.8 ms。Genvoya®是固定剂量的复方,COBI的含量仅150 mg,低于研究整个QT间期所用的剂量,临床治疗不会引起PR间期的延长。TAF,给予48例健康受试者服用约5倍推荐治疗剂量的TAF,不影响QT/QTc间期,也不延长PR间期。

2.2.2 对血清肌酐的影响 COBI对血清肌酐的影响通过在期临床试验研究中对肾小球滤过率估计值(eGFR)为>80 mL·min-1(n=18)和50~79 mL·min-1(n=12)患者进行研究。给予COBI 150 mg治疗7 d后,eGFR>80 mL·min-1治疗组,按Cockcroft-Gauh 公式计算肾小球滤过率估计值(eGFRCG)为(-9.9±13.1)mL·min-1,eGFR 50~79 mL·min-1治疗组eGFRCG(-11.9±7.0)mL·min-1,与基线值比较差异有统计学意义,但在COBI停药后,eGFRCG的降低是可逆的;对于eGFR<50 mL·min-1患者,经COBI治疗后,用药物探针碘海醇的清除率测定肾小球实际滤过率,并不改变基线值,表明COBI抑制肌酐的肾小管排泄,其eGFRCG数值的减小并不影响肾小球的实际滤过率。

2.2.3 细胞培养内的抗病毒活性 在细胞培养内,Genvoya®4种组分相互间抗HIV活性无拮抗作用;对抑制HIV-1病毒复制的核苷类逆转酶抑制药(NRTIs)、非核苷类逆转酶抑制药(NNRTIs)和蛋白酶抑制药(PIs)主要成分无拮抗作用。EVGT-淋巴母细胞样细胞系、单核细胞系、巨噬细胞系和原生外周血淋巴细胞系培养内,抑制HIV-1实验株或临床分离株的半数有效浓度(EC50)为0.02~1.7 nmol·L-1,对HIV-1病毒A、B、C、D、E、F、G和O基因亚型的EC500.1~1.3 nmol·L-1,对HIV-2 的EC500.53 nmol·L-1COBI在细胞培养内无抗HIV活性,对EVG、FTC和TFV也无拮抗作用。FTCT-淋巴母细胞样细胞系、MAGI-CCR5细胞系和原生外周血单核细胞系培养内,抑制HIV-1的EC500.001 3~0.64 μmol·L-1,对HIV-1病毒A、B、C、D、E、F和G基因亚型的EC500.007~0.075 μmol·L-1,对HIV-2 的EC500.007~1.5 μmol·L-1TAF在淋巴母细胞样细胞系、外周血单个核细胞、原生单核细胞、巨噬细胞和C D+4 T淋巴细胞培养内,对HIV-1 基因B亚型的EC502.0~14.7 nmol·L-1,但对HIV-1基因M、N和O亚型没有活性,而对基因A、B、C、D、E、F和G亚型的EC500.10~12.0 nmol·L-1,对HIV-2 的EC500.91~2.63 nmol·L-1

2.3 药动学

2.3.1 单次服Genvoya®的药动学 吸收:EVG、COBI、FTC和TAF的血药峰浓度时间(tmax)分别为4,3,3和1 h;进食便餐时服药,EVG 的tmax延长34%,进食高脂餐时服药,tmax延长87%。COBI、FTC和TAF是否在进食时服药,对药动学的影响不明显。分布:EVG、COBI、FTC和TAF与人血浆蛋白结合率分别为~99%、~98%、<4%和~80%,此数据分别来自离体、体外和体外及离体两者综合测定的结果;血与血浆浓度比分别为0.73%,0.5%,0.6%和1.0%。代谢:EVG主要经CYP3A代谢,由UGT1A1/3代谢较少;COBI主要经CYP3A代谢,由CYP2D6代谢较少;FTC无明显的代谢;TAF在细胞内水解为TFV,再经磷酸化转化为TFV-DP活性代谢物。体外试验研究显示TAF主要经外周血单核细胞及巨噬细胞的组织蛋白酶 A和肝细胞中的羧酸酯酶的作用,代谢为TFV,而由CYP3A 代谢较少。若与中度CYP3A诱导剂探针依非韦伦(efavirenz,EFV)一起服用,对TAF在体内的药物接触量不受影响。消除:EVG和COBI主要消除途径是通过代谢,FTC通过肾小球过滤和肾小管分泌排泄,TAF口服给药,>80%通过代谢排泄; EVG、COBI、FTC和TAF终末相消除半衰期(t1/2)中位数分别为12.9,3.5,10.0和0.51 h;在质量平衡研究中,分别单独给予Genvoya® 4组分的剂量,测定其从尿或大便中的回收率:单次给予14C- EVG 150 mg,与RTV 100 mg同服,尿中回收6.7%放射性物质,大便回收94.8%;在连续服用COBI 150 mg 6 d后,服用14C- COBI一次,尿中回收8.2%放射性物质,大便回收86.2%;连续服用FTC 100 mg 10 d后,服用14C-FTC一次,尿中回收70.0%放射性物质,大便回收13.7%;单次服14C-TAF 10 mg,尿中放射性物质回收率<1%,大便为31.7%。

2.3.2 多次服Genvoya®的药动学 成人HIV-1感染者在进食后多次服用Genvoya®,其EVG(n=19)、COBI(n=19)、FTC(n=19)、TAF(n=539)及其代谢物TFV(n=841)的药动学参数均值及变异系数依次为:稳态血药浓度峰值(Cmax)分别为2.1 μg·mL-1(33.7%)、1.5 μg·mL-1(28.4%)、2.1 μg·mL-1(20.2%)、0.16 μg·mL-1(51.1%)和0.02 μg·mL-1(26.1%)。稳态药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-τ)分别为22.8 μg·d·mL-1(34.7%)、9.5 μg·d·mL-1(33.9%)、11.7 μg·d·mL-1(16.6%)、 0.21 μg·d·mL-1(71.8%)和0.29 μg·d·mL-1(27.4%)。稳态血药浓度谷值(Ctrough)分别为0.29 μg·mL-1(61.7%)、0.02 μg·mL-1(85.2%)、0.10 μg·mL-1(46.7%)、无数据和0.01 μg·mL-1(28.5%)。

3 临床试验

3.1 临床试验概况Genvoya® 的临床试验共开展2组5项,第一组试验一,为未经治疗的成人HIV-1感染者,分别服用Genvoya®(代号NCT01780506)或Stribild®(代号NCT01797445),进行随机、双盲、阳性药物对照试验,治疗48周。另一组试验多数为曾用HAART治疗过,因无效或复发及有较强的肾毒性和骨质不良反应的病例,进行3项临床非劣性试验:其中,试验二,代号NCT01815736为开放标签,阳性药物对照试验,治疗48周;试验三,代号109,其HIV-1 RNA拷贝<50次·mL-1成人患者,进行随机、开放标签、阳性药物对照试验,治疗48周,Genvoya®(n=799),对照组(n=397)采用原来的治疗方案,26%患者服Atripla®(含EFV600 mg,FTC200 mg和TDF DF300 mg),42%患者服Truvada®(含FTC200 mg和TDF DF 300 mg)外加阿扎那韦(atazanavir,ATV)和COBI或RTV,32%患者服Stribild®;试验四,代号112,为成人肾损伤患者,进行开放标签试验,服用Genvoya®治疗24周(n=242);试验五,代号106,为12~<18岁未经治疗的青少年HIV-1患者,进行开放标签试验,服用Genvoya®治疗24周(n=23)。

3.2 临床试验结果

3.2.1 试验一 纳入未经治疗的成人HIV-1患者1 733例,eGFR≥50 mL·min-1,按1:1随机分配,接受Genvoya®(n=866)或Stribild®(n=867),qd,进行非劣性、双盲、对照期临床试验。患者血浆HIV-1 RNA载荷为4.5 log10·mL-1(范围 1.3~7.0),有23%患者基线病毒载荷>100 000次·mL-1,基线C D+4 细胞计数为427个·(mm3)-1(范围0~1 360),13%患者C D+4 细胞计数<200 个·(mm3)-1。经48周治疗后,两组疗效相当,差异在预定非劣性12%范围内。主要终点为病毒应答率,HIV-1 RNA拷贝<50次·mL-1分别为92.4%和90.4%,差异为2.0%,95%CI=-0.7%~4.7%。与基线比较,HIV-1病毒载荷≤100 000次·mL-1分别为93.9%和90.8%,差异3.1%,95%CI =0.2%~6.0%;HIV-1病毒载荷>100 000次·mL-1分别为87.2%和89.2%,差异-2.0%,95%CI=-8.3%~4.8%。C D+4 细胞计数<200个·(mm3)-1分别为85.7%和88.9%,差异3.2%,95%CI =-13.8%~5.3%;计数≥200个·(mm3)-1分别为93.4%和90.7%,差异2.7%,95%CI=0%~5.6%。两组疗效比较差异无统计学意义[1-2,4]

3.2.2 试验二 代号NCT01815736的阳性药开放标签非劣性对照试验;纳入患者1 436例。这些病例接受含有TDF组分的4种抗反转录病毒药(antiretroviral therapy,ART)治疗96周,其HIV-1 RNA<50次·mL-1,eGFR≥50 mL·min-1,按2:1随机分组,接受Genvoya®(n=959)或Stribild®(n=477),qd,治疗48周。主要终点为病毒抑制的应答率,Genvoya®组为97.2%,Stribild®组为93.1%,差异为4.1%,95%CI=1.6%~6.7%。两组分别有10和6例病毒学无效。按照FDA对非劣性对照的定义,将Stribild®更换为服用Genvoya®,疗效差异无统计学意义[5]

3.2.3 试验三 代号109,纳入成人患者1 196例,曾接受HAART治疗,HIV受到抑制,HIV-1 RNA<50次·mL-1至少维持6个月,尚不清楚是否对Genvoya®任何组分有耐药性,按2:1随机分组,接受Genvoya®(n=799),对照组(n=397)仍维持原来的治疗方案,继续治疗48周。在48周的治疗期间(包括294 d 和377 d),Genvoya®组与对照组维持HIV-1 RNA< 50次·mL-1,分别为96.0%和93.0%;对治疗效果不满意或因不良反应停止治疗或死亡的病例,HIV-1 RNA≥50次·mL-1,均为1.0%;没有病毒学数据分别为3.0%和6.0%;治疗结束,C D+4 细胞计数从基线均值分别增加33个·(mm3)-127个·(mm3)-1[1-2]

3.2.4 试验四 代号112,纳入肾损伤成人HIV-1患者248例,其eGFRCR30~69 mL·min-1,有6例未治疗。242例经ART治疗6个月,HIV-1 RNA<50次·mL-1,C D+4 细胞计数为664个·(mm3)-1,范围为126~1 813个·(mm3)-1。转为服用Genvoya®,qd,24周,有95.0%病例病毒保持受到抑制,3例无效[1-2]

3.2.5 试验五 代号106,纳入23例未治疗的12~<18岁青少年HIV-1的患者,HIV-1 RNA基线拷贝数均值为4.8 log10·mL-1,其中,有35%患者 HIV-1 RNA基线为>100 000次·mL-1,C D+4 细胞计数中位数为456个·(mm3)-1,范围104~748个·(mm3)-1,处于中位数为23%,95%CI=7%~41%,进行开放标签试验,服用Genvoya®,qd,治疗24周。其病毒应答率与未经治疗的成人HIV患者相似,91%患者HIV-1 RNA<50次·mL-1,C D+4 细胞计数从基线增加212个·(mm3)-1,有2例无效,没有观察到出现Genvoya®耐药病毒株[1-2]

4 适应证Genvoya®适用于未经治疗或曾用ART治疗至少6个月的成人及≥12岁、体质量≥35 kg的青少年HIV-1感染者,其HIV-1已受到抑制,HIV-1 RNA拷贝<50次·mL-1,想取代现有ART治疗方案,尚不清楚对Genvoya®所有组分是否有耐药性。

5 剂量和服药方法Genvoya®为薄膜包衣片,每片含EVG 150 mg、COBI 150 mg、FTC 200 mg和TAF10 mg(相当于富马酸盐11.2 mg)。具有适应证的患者进食前后服药均可,每天1次。对于肾损伤患者,eGFR≥30 mL·min-1,无需调整剂量,eGFRCR<30 mL·min-1,不推荐用药。对于肝损伤患者,严重肝损伤患者(Child-Pugh C级)不推荐用药。

6 用药注意事项与警示

6.1 乳酸中毒与伴脂肪变性肝肿大

多数女性患者服核苷类似物与其他抗逆转录病毒药合用时,易出现乳酸中毒和伴脂肪变性肝肿大,甚至有致死病例。肥胖和长期服用核苷类药物是危险因素。在Genvoya®治疗过程中,若患者已出现临床症状或实验室检测表明有乳酸中毒或肝毒性,以及转氨酶没有明显升高时出现肝肿大和脂肪变性,应停止服药。

6.2 乙型肝炎病毒(HBV)与HIV-1共感染

Genvoya®没有批准用于治疗慢性HBV感染者,也没有对HBV与HIV-1共感染者的安全性和有效性进行评估。治疗之前,应先检测患者是否同时感染HBV。此前,HBV与HIV-1共感染者单用或合用FTC与TDV DF治疗时,曾出现病情加重,引起肝代偿失调,甚至肝衰竭。停止服用Genvoya®后几个月内,必须密切监控患者的肝功能;若获得治疗许可,晚期肝病或肝硬化患者可进行必要的抗HBV治疗,但治疗后可能加重肝炎病情,导致肝功能失代偿和肝衰竭。

6.3 脂肪重新分布

体内脂肪重新分布包括向心性肥胖、颈背面脂肪肿大(驼峰背)、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“库兴综合征(cushingoid)”样的外貌等,这些不良事件的机制和长期后果尚不清楚,因果关系也未确定。

6.4 免疫重组综合征

患者在初期服用包括Genvoya®组分之一FTC的ART联合治疗,会出现对机会性感染的炎症免疫应答不力或缺失,包括对禽结核分枝杆菌(Mycobacterium avium infection)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia)和结核病(tuberculosis)等感染的应答,需进一步评价和治疗。此外,自身免疫性疾病,如甲状腺功能亢进(Graves' disease)、多发性肌炎(polymyositis)和吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome)也曾在免疫重组综合征患者中出现过,发病时间有较大可变性,可能在治疗几个月后出现症状。

6.5 新爆发的肾损伤或原有的病情恶化

临床试验和动物毒性研究对于服用TFV前体药曾报道出现肾损伤,包括急性肾衰竭和伴有严重低磷血症肾小管损伤的范可尼综合征(Fanconi syndrome),而Genvoya®的临床试验没有观察到范可尼综合征和近端肾小管病变(Proximal Renal Tubulopathy)出现。

6.6 骨质疏松与矿物质丢失

骨密度下降:临床试验和动物毒性研究表明服用TAF或TFV与骨密度下降和骨代谢的生化标记物升高有关,提示发生骨质转换率增加,未经治疗成人HIV-1患者服用Genvoya®,骨密度明显下降者有15%,其长期的影响尚未进行评估。评价成人和青少年经Genvoya®治疗后的骨密度的变化,应考虑患者是否有骨折病史或存在骨质疏松和骨质丢失的其他危险因素,所有患者补充钙和维生素E都是有益的。若对骨异常存疑,应给予适当的咨询意见。

矿物质丢失:骨软化症(osteomalacia)的病例与近端肾小管病变有关,临床表现为骨痛或四肢疼痛,这是服用含TFV的药物引起的骨折所致。肾功能障碍的高危患者在接受含TFV组分的药物治疗时,低磷血症和继发于近端肾小管病变的骨软化症会出现骨骼和肌肉症状或使病情恶化,而Genvoya®的临床研究没有观察到此现象,是否会发生骨软化症尚不清楚。

6.7 妊娠尚未对妊娠妇女服用Genvoya®进行充分和全面的评价,妊娠妇女服用Genvoya®B类,是否在妊娠期间用药,应充分权衡对孕妇和胎儿潜在的利弊。

6.8 哺乳:不建议感染HIV-1的母亲给婴儿哺乳。HIV-1可通过乳汁将病毒传染给婴儿。大鼠实验表明,EVG、COBI和TAF会排入动物的乳汁中,是否EVG、COBI和TAF也会排入人乳中尚不清楚,但母亲感染HIV-1的乳汁中含有FTC,经FTC治疗的母亲给婴儿哺乳,有出现FTC耐药性的风险,在服Genvoya®期间,应停止哺乳。

7 不良反应Genvoya® 的5项临床试验中,累计纳入HIV-1患者4 636例。其中,Genvoya®服用组2 889例,2 624例治疗48周,265例治疗24周,阳性药对照组1 741例,6例未治疗。因不良反应而终止治疗分别为77例和111例。只有试验一和试验二提供不良反应的临床表现数据。服用Genvoya®组与阳性药组不良反应的临床表现和发生率相近。对肾毒性和骨质毒性有较大的出入。

7.1 试验一不良反应的临床表现Genvoya®(n=866)和Stribild®(n=867)主要不良反应:腹泻分别为17.0%和18.9%;呕吐分别为15.2%和17.4%;头痛分别为14.3%和12.4%;上呼吸道感染分别为11.4%和12.6%;鼻咽炎分别为9.0%和9.2%;疲乏分别为8.2%和8.2%;咳嗽分别为7.7%和6.9%;关节痛分别为7.0%和4.5%;背痛分别为6.9%和6.6%;失眠分别为6.6%和5.5%;皮疹分别为6.4%和5.3%;发热分别为5.2%和4.7%;眩晕分别为5.1.3%和4%[1-2,4]

7.2 试验二不良反应的临床表现Genvoya®(n=959)和Stribild®(n=477)主要不良反应:上呼吸道感染分别为15.7%和11.3%;腹泻分别为10.0%和8.8%;鼻咽炎分别为9.2%和8.2%;头痛分别为7.2%和4.2%;咳嗽分别为6.7%和5.2%;梅毒分别为4.8%和6.3%;失眠分别为5.2%和6.3%;关节痛分别为6.2%和5.0%;支气管炎分别为6.0%和5.0%;抑郁分别为4.4%和6.3%;骨质减少分别为5.8%和4.6%;背痛分别为5.4%和5.2%;恶心分别为5.2%和3.4%;鼻窦炎分别为5.0%和5.2%[5]

7.3 肾脏实验室检查结果

试验一1 733例未经治疗的成人患者,在两项48周随机对照临床试验,其eGFR中位基线值为115 mL·min-1,从基线至48周,Genvoya®组和Stribild®组血清肌酐均值增加1.0 mg·L-1,中位尿蛋白与肌酐比值(urine protein-to-creatinine ratio,UPCR)在基线为44 mg·g-1,至48周,Genvoya®组为44 mg·g-1,Stribild®组为55 mg·g-1

试验二1 436例成人患者经Stribild®治疗后,HIV-1受到抑制,eGFR基线均值为112 mL·min-1,随机分为继续治疗组或改服Genvoya®,48周后,两组病例的eGFR基线均值不变,改服Genvoya®组患者治疗48周后,UPCR基线中位数由61 mg·g-1下降至46 mg·g-1,而继续治疗组,UPCR基线中位数由60 mg·g-1升至63 mg·g-1试验四248例肾功能受损患者,基线eGFR为30~69 mL·min-1,经Genvoya®治疗24周,血清肌酐均值增加1.5 mg·L-1,UPCR中位数从基线值161 mg·g-1下降至93 mg·g-1

7.4 对骨矿物质密度(bone mineral density,BMD)的影响

采用双能量X线吸收法(DXA)对试验一进行评价,考察基线至治疗48周,药物对骨密度的影响,比较Genvoya®Stribild®所含成分TAF或TFV DF对骨质的安全性。Genvoya®组从基线至48周,腰脊BMD均值下降,为-1.30%,而Stribild®组为-2.86%;全髋关节BMD均值下降,分别为-0.66%和-2.95%;腰脊BMD下降≥5%的患者比例,Genvoya®组为10%,Stribild®组为22%;股骨颈BMD下降≥7%的患者比例,Genvoya®组为7%,Stribild®组为19%。BMD变化的长期临床意义尚不清楚,Genvoya®组报告包括手指和脚趾在内骨折有7例(0.8%),Stribild®组有12例(1.4%)。

试验二将治疗用药转为Genvoya®的病例,腰脊BMD均值增加1.86%,全髋关节增加1.95%;而继续服用Stribild®两处骨密度轻微下降,分别为-0.11%和-0.14%,腰脊BMD下降≥5%的患者比例,Genvoya®组为1.0%,Stribild®组为6.0%;股骨颈BMD下降≥7%的患者比例,Genvoya®组为1.0%,Stribild®组为4.0%。Genvoya®组报告包括手指和脚趾在内骨折有10例(1.0%),Stribild®组有2例(0.4%)[1-2]

8 知识产权状态与国内外研究进展Genvoya®除了在美国和欧盟批准上市之外,Gilead公司在香港吉立亚科学有限公司北京代表处于2016年1月29日向国家食品药品监督管理总局提出进口注册证申请,正在审评中,尚未查阅到国内制药企业正在仿制的信息。Genvoya®含有4种药物成分,在美国申请11份专利:其中,FTC有3份:US5914331、US6642245和US6703396,专利至2021年5月9日期满,相应中国专利已期满;EVG的美国专利有3份:US7176220、US7635704和US8981103,至2026年10月26日期满,相应中国专利CN1956961和CN1692101至2023年11月20日期满;COBI的美国专利US8148374和US8633219至2030年4月24日期满,相应中国专利CN101490023、CN103275033、CN103435570和CN101679325至2028年2月22日期满;TAF的美国专利有3份:US7635704、US7803788和US8754065,至2032年8月15日期满,相应中国专利CN1443189和CN1706855 至2021年7月20日期满。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

 [1], FDA.GENVOYA®[EB/OL].[2015-11-05]..

URL    

 [2], EMA.GENVOYA®Annex I:Summary of product characte-ristics [EB/OL].[2015-11-23]..

URL    

 [3], RAY A S,FORDYCE M W, HITCHCOCK M J M. Tenofovir alafenamide:a novel prodrug of tenofovir for the treatment of human y virus[J].Antiviral Res,2016,125:63-70.

 [4], SAX P E,WOHL D,YIN M T,et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate,coformulated with elvitegravir,cobicistat,and emtricitabine,for initial treatment of HIV-1 infection:two randomised,double-blind,phase 3,non-inferiority trials[J].Lancet,2015,385(9987):2606-2615.

 [5], MILLS A,ARRIBAS J R,ANDRADE-VILLANUEVA J,et al.Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in antiretroviral regimens for virologically suppressed adults with HIV- 1 infection:a randomised,active-controlled,multicentre,open-label,phase 3,non-inferiority study 

[J].Lancet Infect Dis,2016,16(1):43-52.