2015年是慢性乙型肝炎(CHB)领域成果丰硕的一年。我国大力推广乙肝疫苗接种计划后，乙肝病毒(HBV)携带率逐年下降，最新流行病学数据喜人;追求乙肝治愈不再是遥不可及的梦想，各种治疗新策略和新靶点药物纷纷问世;在全国百家医院分批开展乙肝孕妇妊娠期和产后母婴的随访管理，实现乙肝母婴传播的完全阻断;乙型肝炎基础与临床研究的结合和转化得以实现，转化医学成果成功应用于乙型肝炎治疗。这些重大事件影响深远，共同描绘出2015年乙型肝炎治疗领域的丰富多彩。

乙肝流行病学新数据：HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织(WHO)报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染，每年约65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。我国曾是HBV感染高流行国家，1992年的调查显示，人群HBV表面抗原(HBsAg)携带率为9.75%，全国HBsAg携带者约1.2亿，CHB患者约3000万，每年近30万人死于与乙肝相关的HCC、肝硬化等。同年，我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理;2002年将乙肝疫苗纳入国家免疫规划，免费为新生儿提供乙肝疫苗接种。随着乙肝疫苗的普及，我国急性HBV感染明显减少，并出现感染HBV人口老龄化现象。2006年全国流行病学调查显示，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国慢性HBV感染者约9300万，其中CHB患者约2000万例。更可喜的是，中国疾病预防控制中心2014年对全国1~29岁人群进行的调查显示，1~4岁、5~14岁和15~29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。这一数据证实了我国通过实施新生儿乙肝疫苗接种，有效地保护了儿童免受乙肝病毒的感染，乙型肝炎防控效果显著。

乙肝治愈成研究新热点：新发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)已提出“CHB临床治愈”概念，即停止治疗后持续病毒学应答、HBsAg消失，并伴丙氨酸氨基转移酶(ALT)和肝脏组织学复常。目前初治HBeAg阳性患者的HBsAg清除率约10%。依据2015美国肝病研究学会(AASLD)年会最新研究结果，新型药物如治疗性疫苗、干扰RNA等或可使未来5~10年初治患者HBsAg清除率增至约20%。

现有治疗新策略：最近报道有3种不同治疗策略可使约10%患者达到理想终点(HBsAg转阴)，可阐述为“三板斧”，即“八年抗战”：替诺福韦(TDF);“联合强攻”：TDF+聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)或应答指导治疗(RGT)：Peg-IFN延长+阿德福韦酯(ADV);“前仆后继”：核苷(酸)类药物(NA)转Peg-IFN。TDF单药治疗8年HBsAg转阴率约13%，但主要是HBV基因A型患者;TDF+Peg-IFN1年停药半年随访可使约9%的初治患者(主要为HBV基因A型)HBsAg转阴;中国研究结果还发现，快速应答患者HBsAg转阴率约4.5%;NA治疗再转换Peg-IFN1年的HBsAg转阴患者约10%。尽管一项全球随机对照研究表明，与单用TDF或Peg-IFN治疗相比，TDF+Peg-IFN联合治疗48周HBsAg转阴率较高，但目前我国学者对此方案的实际临床应用提出质疑，其应用前景仍有待观察。

乙肝治疗新靶点：目前CHB治疗新药物的研究热点主要包括以下几方面。

①新一代NA，主要为TDF前体(TAF)。临床研究显示，25mgTAF与300mgTDF疗效相当，且患者耐受性好。目前该药在中国已进入Ⅲ期临床研究。

②HBsAg释放抑制剂(REP)。今年AASLD年会上的一项研究(n=12)显示，REP2139+Peg-IFN可大幅降低乙肝患者的HBsAg和HBVRNA。试验结束后6个月，80%患者的HBsAg维持阴性，且一定比例患者出现乙肝表面抗体(HBsAb)。若此治疗方案的安全性得到验证，可能会有较好的应用前景。

③干扰RNA，主要代表药物为ARC-520。一项Ⅱ期多中心随机对照研究表明，对于接受恩替卡韦(ETV)治疗后病毒载量控制的HBsAg阳性(>1000IU/ml)、HBVe抗原(HBeAg)阴性患者，ARC-5201mg/kg治疗可使HBsAg下降39%，第85天平均下降31%，增加剂量或可增加疗效。

④GS-4774治疗性疫苗。GS-4774治疗性疫苗的疗效并不乐观，前景堪忧。

⑤HBV核衣壳组装抑制剂。该类药物主要是通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白，而现有的NA没有此治疗效果。

乙肝母婴传播研究：妊娠期患者的抗病毒治疗时机及哺乳期的抗病毒治疗。在我国新乙肝指南中，首次明确提出，对于免疫耐受期、病毒载量高于2×106IU/ml(孕中晚期)的HBV感染孕妇，可于妊娠第24~28周开始给予TDF、替比夫定(LDT)和拉米夫定(LAM)治疗，以减少HBV母婴传播。我国南京市第二医院韩国荣教授和北京佑安医院张红教授在乙肝母婴传播研究方面做出了重要贡献，今年AASLD会议上，美国潘启安(CalvinPan)教授再次公布了使用TDF阻断母婴传播的相关研究数据，即分娩后28周时，TDF治疗组较未治疗组母婴传播率明显下降(0%对6.82%，P=0.0013)，而两组在分娩周数、新生儿身长、头围、体重及APGAR评分方面均无明显差异。这再次证实了孕晚期抗病毒治疗阻断母婴传播的有效性及安全性。但对于妊娠期抗病毒治疗的远期安全性、更为明确的治疗启动、停药时间及孕妇停药与产后ALT波动的相关性问题仍有待更多研究数据的公布。2015年我国新版CHB防治指南及AASLD指南首次提出，对于产后仍在使用抗病毒药物的孕妇，母乳喂养不再是禁忌证。过去乙肝领域的主流观点与此相反，但仍有部分研究曾指出，乳汁中的抗病毒药物含量应较脐带血中更低，同时新生儿对乳汁中非前体型抗病毒药物的吸收不佳，使得最终接受的抗病毒药物实际暴露量较低。TDF治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染母亲的数据也提示，这一药物在哺乳期应用的安全性。

 增强医患互动，“小贝壳”工程助力实现乙肝母婴零传播：在乙肝母婴传播研究学术领域不断进展的同时，美国一项对462例CHB孕妇的调查却显示，即使在美国大型、统一的健康保障系统中，仍有多达20.1%的乙肝孕妇(93例)因医疗资源分配不均，未接受过专科医生提供的乙肝感染人群妊娠指导。虽然研究尚未公布这93例妇女的乙肝母婴传播率，但研究已经揭示了在实际临床工作中广大乙肝患者群体医学专业咨询的可及性问题。随着2015年WHO和中国CHB防治指南的发布，我国学者和WHO专家针对我国巨大的人口基数及广阔的人口分布，对乙肝防治提出了更高的要求。在中国肝炎防治基金会的支持下，南方医院创新性利用移动互联网医疗技术，于今年7月在人民大会堂正式启动了“小贝壳”乙肝母婴零传播工程。这一项目在回顾前瞻性收集乙肝孕妇既往病史的同时，通过远程即时在线医学咨询，给广大乙肝患者最新的医学指导。该项目目前已在9个研究中心启动，入组超过800例孕妇，后续将计划拓展至100家单位，培训1000名医生，惠及10000名乙肝孕妇，并最终根据流行病学数据，将最新的学术进展转化为临床成果，使中国成为全球乙肝母婴传播防控的典范，最终实现乙肝母婴零传播的梦想。

乙肝转化医学入佳境：基于现有抗病毒药物，开展基于生物学标志物的转化医学研究，以实现乙肝患者的个体化和精准化治疗，是近年来关注的热点问题之一。既往研究证实治疗前HBVDNA、ALT及治疗早期HBVDNA等指标与Peg-IFN和NA疗效相关，这些指标大部分都为病毒相关因素。然而，CHB作为一种病毒-宿主相互作用的疾病，其治疗疗效不仅与病毒因素相关，而且与宿主免疫状态有关。因此，有必要进一步探索与治疗疗效相关的免疫学指标。抗-HBc作为用于筛查HBV感染的传统标志物之一，已被广泛用于临床。然而，抗-HBc定量在抗病毒治疗过程中的临床意义尚不清楚。南方医院国家十二五重大专项课题组在已有的两个前瞻性、随机对照研究队列的基础上，通过回顾性检测分析，首次在大样本、高质量的CHB队列中评估了抗-HBc定量在预测Peg-IFN或NA治疗过程中发生HBeAg血清学转换方面的作用。研究结果显示，基线抗-HBc定量在两个队列中均为治疗结束发生HBeAg血清学转换的独立预测因素，且比值比(OR)高于基线HBVDNA和基线ALT。基于此，笔者所在课题组又进一步对抗-HBc定量预测HBeAg血清学转换的潜在机制进行了探索，研究结果显示，抗病毒治疗应答与外周血恒定型自然杀伤性T细胞(iNKT)的频数恢复有关，且基线CD4-/CD4+iNKT的比例对HBeAg血清学转换具有预测价值;外周血CXCR5+CD4+T可通过分泌IL-21促进B细胞分泌HBV特异性抗体(包括抗-HBc抗体)，从而促进HBeAg血清学转换的发生。目前，在新靶点药物上市前，我们仍面临抗HBV药物本身疗效具有局限性及可选择药物种类太少等棘手问题，未来应注重基础与临床研究的结合转化，使得基础研究结果可在临床研究中得以验证，推进基础研究成果在临床研究中的应用，并最终改善乙型肝炎治疗。