疱疹病毒膜融合需要多个病毒蛋白与多个细胞表面受体参与，相互协调才能完成，整个过程极其复杂。病毒表面糖蛋白 D (gD) 与宿主细胞受体的识别是α- 疱疹病毒感染初期的必不可少的步骤。在迄今已鉴定的 gD 受体中，细胞黏附分子 nectin- 1 参与了多种α- 疱疹病毒入侵宿主细胞的过程，被认为是最有效的 gD 受体。因此，gD 识别 nectin- 1 的分子机制成为α- 疱疹病毒研究领域的一个重要科学问题。中国科学院微生物研究所的团队在前期研究中已经解析了 I 和 II 型单纯疱疹病毒（HSV）gD 与其受体 nectin- 1 的复合物结构，发现 HSV gD 蛋白结合于 nectin- 1 分子二聚化的接触面上。这一结合模式破坏了 nectin- 1 自身的二聚化，进而削弱了细胞粘附，有利于病毒入侵（Nature Communications2011；Journal of Virology 2014）。同时还阐明了 HSV 病毒另一关键糖蛋白 gB 与受体 PILRa 相互作用机制（PNAS 2014）。猪伪狂犬病病毒（Pseudorabies virus, PRV）与 HSV 同属 α 疱疹病毒。HSV 是 Simplexvirus 属成员，而 PRV 是 Varicellovirus 病毒属成员。有研究表明 PRV 同样可以利用 nectin- 1 作为受体，然而其分子机制不清楚。另外，PRV 感染宿主是猪，那么它能否结合 HSV 的受体，如人源 nectin-1、HVEM 等，进而存在感染人的风险呢？团队系统地研究了 PRV gD 与 nectin- 1 的相互作用，证明了 PRV 可以感染人源和猪源 nectin- 1 过表达的细胞，并且 PRV gD 对两种来源的 nectin- 1 亲和力基本相同，这警示人们要防范 PRV 感染人的风险。研究进一步解析了 PRV gD 胞外域及其与 nectin- 1 复合体晶体结构。结构显示 PRV gD 的空间结构与 HSV 非常相似，尽管其序列同源性只有 22%，与 HSV gD 结构不同的是，PRV gD N- 末端的 loop 区比较短，而这个区域正好是 HSV gD 结合另一个受体 HVEM 的位置，这也就解释了为什么 PRV 不能用 HVEM 做受体的机制。复合体结构表明 PRV gD 以与 HSV 相同的模式结合 nectin-1，然而，在 PRV gD 与 nectin- 1 结合界面处有多个独有的特征，这些特征促使 PRV 配体利用不同于 HSV gD 的氨基酸残基与 nectin- 1 相互作用。该项研究不仅揭示了 PRV gD 与 nectin- 1 的相互作用分子机制，而且丰富了人们对α- 疱疹病毒亚科的受体结合模式的理解，也会为开发抑制伪狂犬病毒融合的小分子药物奠定理论基础。该研究成果近期发表在 PLOS Pathogens 杂志上。