医药导报,2018,37(9):1153-1161

 

　　陈本川

 

　　抗病毒药物湖北省重点实验室,武汉430205

 

　　中图分类号:R978.7;R969  文献标识码:A  文章编号:1004-0781(2018)09-1153-09

 

　　摘要:

 

　　Biktarvy®是治疗人类免疫缺陷-Ⅰ型病毒(HIV-Ⅰ)感染的复方新药,由HIV核苷类逆转录酶抑制药恩曲他滨(emtricitabine)、核苷酸逆转录酶抑制药富马酸替诺福韦艾拉酚酸(tenofoviralafenamidefumarate)和首次上市的HIV整合酶链转移抑制药比特拉韦(bictegravir)等3种固定剂量抗HIV药物组成,由美国GileadSci.Inc公司研制。2017年5月17日获得美国食品药品管理局(FDA)治疗儿科HIV-Ⅰ感染罕用药的资格认定,2017年8月10日取得FDA优先审评的待遇,2018年2月7日获准上市,用于治疗成人HIV-Ⅰ感染。该文对复方新药Biktarvy®的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

 

　　关键词:恩曲他滨;替诺福韦艾拉酚酸;比特拉韦;Biktarvy;;人类免疫缺陷病毒

 

　　人类免疫缺陷病毒(HIV)自1983年首次分离到病原体,1986年经国际病毒命名委员会命名为HIV,有2种亚型:HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ。HIV-Ⅰ是引起获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS,简称艾滋病)的主要病原体。30多年来,经过世界各国学术界不懈的努力,特别是推广抗逆转录酶抑制药鸡尾酒疗法及大力开发复方抗HIV药物之后,世界卫生组织(WHO)认为危害性极大的AIDS传播已属可掌控的疾病,将其划归慢性传染病范畴。美国GileadSci.Inc公司研制的三合一复方抗人类免疫缺陷病毒新药Biktarvy®由3种抗HIV药物的固定剂量组成:内含HIV核苷类逆转录酶抑制药恩曲他滨(emtricitabine,FTC)200mg,HIV核苷酸类逆转录酶抑制药富马酸替诺福韦艾拉酚酸(tenofoviralafenamidefumarate,TAF)25mg和首次批准上市的HIV整合酶链转移抑制药(integrasestrandtransferinhibitors,INSTIs)比特拉韦(bictegravir,BGV)50mg组成,简称FTC/TAF/BGV或复方片。FTC系美国FDA于2003年7月3日首次批准上市,至今已被世界90多个国家批准临床使用,商品名为Emtriva®或Coviracil®,是抗逆转录酶抑制药鸡尾酒疗法和多种复方抗HIV药物的主要组分之一,其英文化学名为5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-(1H)-pyrimidin-2-one,中文化学名为5-氟-1-(2R,5S)-[2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]-(1H)-嘧啶-2-酮。TAF于2015年11月5日作为治疗HIV感染的四组分复方新药Genvoya®的重要组分之一首次批准上市,2016年11月10日FDA批准单药25mg片剂治疗慢性乙型肝炎,商品名为Vemlidy®,是继富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)之后,第二个兼具抗乙型肝炎病毒(HBV)和HIV的核苷酸类似物。TAF代号GS-7340,英文化学名为L-alanine,N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]-phosphinyl]-,methylethylester,(2E)-2-butenedioate(2:1),中文化学名为N-[(S)-[[(1R)-2-(6-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧膦基]-1-甲基乙基-L-丙氨酸酯,(2E)-2-丁烯二酸盐(2:1),中文异名为艾酚福韦。至今已批准上市了5个含TAF治疗HIV感染的复方新药上市,即:2016年3月1日的含FTC、TAF和利匹韦林(rilpivirine)3组分复方药,商品名Odefsey®;2016年4月4日的FTC与TAF复方Descovy®;2018年2月9日含FTC、TAF和HIV整合酶链转移抑制药多鲁拉韦(dolutegravir,DTG)。美国FDA为暂定批准,因3组分均为仿制药,且TAF和DTG尚在专利保护期内,故无商品名。Bictegravir,暂译名为比特拉韦,代号GS-9883,英文化学名为(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-

 

　　N-[(2,4,6-trifluoro-phenyl)methyl]-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-Methano-pyrido[1',2':4,5]

 

　　pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamidesodiumsalt(1:1),缩称为BGV,中文化学名为(2R,5S,13aR)

 

　　-8-羟基-7,9-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1',2':4,5]并吡嗪[2,1-b][1,3]氧杂-10-羧酰胺钠盐(1:1)。BGV单药尚在Ⅲ期临床试验中,复方制剂的成分为钠盐。Biktarvy®于2017年5月17日获得美国FDA用于治疗儿科HIV-Ⅰ感染罕用药的资格认定,2017年8月10日取得FDA优先审评的待遇,2018年2月7日获准上市,用于治疗成人HIV-Ⅰ感染[1,2]。

 

　　1非临床药理毒理学

 

　　1.1致畸、致突变

 

　　①BGV无致癌作用及基因毒性,一项rasH2转基因小鼠为期6个月致癌实验,分别给予雄鼠BGV的剂量至100mg·kg-1·d-1及雌鼠至300mg·kg-1·d-1,未观察到有致癌性。大鼠的致癌实验尚在进行中。体外Ames实验、小鼠淋巴瘤或体内大鼠微核实验均为阴性;②FTC长期致癌实验中,分别给予小鼠或大鼠的剂量至750及600mg·kg-1·d-1,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,分别约为复方片推荐剂量200mg·d-1人体全身接触量的25倍及30倍,肿瘤发生率不与药物增加呈正相关,FTC也无基因毒性;③TAF给予大鼠和小鼠口服TAF后,迅速转化为替诺福韦(tenofovir),其在实验动物体内的药物浓度远低于TDF的接触量,故致癌性研究仅在TDF中进行。小鼠和大鼠长期口服致癌实验中,分别给予受HIV-1感染的小鼠10倍和大鼠4倍TDF300mg的推荐剂量,小鼠和大鼠的接触量相当于复方片每天推荐剂量的151倍和51倍,雌性小鼠大剂量组肝腺瘤发生率上升,而大鼠无致癌性,TAF无基因毒性[1,2]。

 

　　1.2对生殖能力的影响

 

　　①BGV:雄、雌大鼠按AUC估算,分别接触≥29倍人用复方片中BGV50mg的推荐剂量,不影响其生育力、生殖行为或胚胎活力;②FTC:按AUC估算,雄性大鼠每天接触约140倍复方片人用推荐剂量的FTC200mg,不影响生育能力,雌、雄性小鼠每天分别接触约60倍复方片人用推荐剂量的FTC200mg,生育能力正常,从子代出生前至性成熟均不受影响;③TAF:雄性大鼠于交配前28d,雌性大鼠于交配前至妊娠后7d,共计14d,分别按体表面积计算,给予人用推荐剂量,每天TAF25mg,相当于155倍的接触量,对生育能力、交配行为及早期胚胎发育无影响[1,2]。

 

　　1.3动物毒理药理学

 

　　给犬连续接触TAF3和9个月,观察到后葡萄膜单核细胞有最小至轻微的浸润,两者病损相似,最初3个月病损是可逆的。犬每天全身接触7倍TAF或14倍替诺福韦的人用复方片中TAF的推荐剂量,未观察到眼毒性[1,2]。

 

　　2临床药理毒理学

 

　　2.1作用机制

 

　　①BGV是HIV-1整合酶链转移抑制药(integrasestrandtransferinhibitor,INSTI),整合酶由HIV-1编码,是病毒复制所必需的酶,通过抑制整合酶防止线性HIV-1DNA链整合至宿主基因组的DNA链中,阻断HIV-1形成前病毒和病毒的传播;②FTC属于合成的胞嘧啶核苷类似物,在体内,被细胞酶磷酸化为恩曲他滨5'-三磷酸酯,与天然底物脱氧胞嘧啶核苷5'-三磷酸酯竞争性抑制HIV-1逆转录酶活性,阻断其掺入至新生病毒的DNA,使DNA链终止延伸。恩曲他滨5'-三磷酸酯是哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂;③TAF是替诺福韦磷酰胺酯的前药。血浆接触TAF后,穿透入细胞,被细胞内组织蛋白酶A水解,转化为替诺福韦,经细胞激酶的磷酸化,生成活性代谢物替诺福韦-二磷酸酯,此代谢物可抑制HIV逆转录酶,阻断HIV-1DNA链掺入病毒DNA链中,使DNA链终止延伸。替诺福韦-二磷酸酯是哺乳动物DNA聚合酶和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制药,在细胞培养内对线粒体无毒性[1,2]。

 

　　2.2药效学

 

　　2.2.1抗病毒活性BGV、FTC和TAF三组分在细胞培养内抗HIV活性无相互拮抗作用。①BGV在淋巴母细胞系、外周血单个核细胞系(peripheralbloodmononuclearcell,PBMC)、原代单核细胞与巨噬细胞系和CD+4T-淋巴细胞系中的抗HIV活性:在人淋巴母细胞T-细胞系(MT-4细胞)培养内,急性感染HIV-1ⅢB株,50%有效浓度(EC50)均值为(2.4±0.4)nmol·L-1,经蛋白质修饰后的95%有效浓度(EC95)值为361nmol·L-1(±0.162μg·mL-1);在PBMC培养内,对临床分离的包括A、B、C、D、E、F和G亚型的M、N和O代表株,EC50的中位值为0.55nnmol·L-1(范围<0.05~1.71nmol·L-1),对HIV-2的EC50中位值为1.1nmol·L-1。②FTC对实验株和临床分离株的抗HIV活性在T-淋巴母细胞系、MAGI-CCR5细胞系和PBMCs系进行评估。在PBMCs系培养内,急性感染HIV-1A、B、C、D、E、F和G亚型,EC50中位值为9.5nmol·L-1(范围1~30nmol·L-1),对HIV-2为7nmol·L-1。③TAF对HIV-1B亚型实验株和临床分离株的抗HIV活性在淋巴母细胞系、PBMCs系、原代单核细胞与巨噬细胞系和CD4-T淋巴细胞系中进行评估,EC50的范围为2.0~14.7nmol·L-1。在细胞培养内对包括A、B、C、D、E、F和G亚型在内的M、N和O代表株的EC50为0.1~12nmol·L-1,对HIV-2的EC50为0.9~2.6nmol·L-1[1,2]。

 

　　2.2.2耐药性细胞培养内筛查氨基酸取代的耐药病毒株:①BGV,在细胞培养内筛选对BGV敏感性降低的HIV-1分离株。第一次筛选,在HIV-1整合酶出现氨基酸取代M50I和R263K的表达。将M50I、R263K和M50I+R263K取代,在定点突变位置上引入一株野生型病毒,出现T66I、S153F和T66I+S153F取代,对BGV敏感性分别下降至原活性的0.77%,0.46%和0.35%。第二次筛选,检测到出现氨基酸T66I和S153F取代,氨基酸T66I、S153F和T66I+S153F取代,使BGV敏感性分别下降至原先的0.25%,0.53%和0.20%;此外,在筛选过程也出现过S24G和E157K氨基酸取代;②FTC,在细胞培养内筛选对FTC敏感性降低的HIV-1分离株,获得在HIV-1逆转录酶(RT)中有M184V或M184I氨基酸取代的病毒株;③TAF在细胞培养内筛选对HIV-1RT敏感性降低的分离株,获得表达K65R的HIV-1RT耐药株,有时也存S68N或L429I取代;此外,也观察到在HIV-1RT中有K70E取代[1,2]。

 

　　临床试验分离氨基酸取代的耐药株:从代号为1489及1490的2项临床试验,对其中未经抗逆转录病毒药治疗过的患者搜集产生基因型耐药株的病例,汇总接受复方片治疗48周或之前已终止治疗,确诊患者病毒学失败时,HIV-1RNA≥200拷贝·mL-1,8例治疗失败的患者在评估与BGV相关耐基因药性时,始终未发现有特异性氨基酸取代,这些病例未经核苷类逆转录酶抑制药(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NRTI)治疗过,治疗失败的分离病毒株也未检测到与NRTI相关的耐药病毒株。其病毒分离株与HIV-1野生株比较,对BGV、FTC和TFV的生物学或临床敏感性的临界值以1/2的指数衰减。在上述2项临床试验中,HIV-1被抑制的572例患者,只有1例患者出现病毒学反跳,2例经RT治疗出现的反弹可供进行基因及其表型耐药性数据分析,未发现治疗后对BGV、FTC或TAF基因及其表型产生耐药病毒株[1,2]。

 

　　2.2.3交叉耐药性①BGV,在整合酶链转移抑制药(INSTIs)中曾观察到BGV交叉耐药性,国际抗病毒学会美国分会(InternationalAntiviralSociety-USA,IAS-USA)列举64株已知对INSTI表达与耐药性相关的临床分离株,其中20株为氨基酸单取代,44株为双取代或多取代。INSTI耐药单取代包括E92Q、T97A、Y143C/R、Q148R和N155H等,使BGV的敏感性降低50%;14株含G140A/C/S和Q148H/R/K的耐药株使BGV的敏感性降低0.4%以上,已超过生物学的临界值。64.3%(9/14)的分离株是INSTI耐药模式附加L74M、T97A或E138A/K耐药取代的复合耐药株,BGV试验从其中不含附加INSTI耐药取代,而仅有G140A/C/S和Q148H/R/K取代耐药株进行评价,38.5%(5/13)在病毒G118R位上发生变异的耐药株,对BGV的敏感性下降0.4%以上,经多鲁拉韦(DTG)和拉替拉韦(raltegravir,RGV)治疗后出现氨基酸取代及G118R+T97A病毒株使BGV敏感性分别降低至0.29%和3.6%。BGV与野生型病毒株比较,对HIV-1表达NNRTIs、NRTIs和蛋白酶抑制药(proteaseinhibitor,PIs)的氨基酸取代的BGV耐药株,敏感性均降低至50%[1,2]。

 

　　2.2.4心脏电生理学对48例健康受试者进行全程QT/QTc试验,BGV的剂量为临床推荐剂量的1.5及6.0倍,不影响QT/QTc间期和延长心电图的PR间隔;给予48例健康受试者服用临床推荐剂量5.0倍的TAF,不影响QT/QTc间期及延长PR间隔;尚不清楚FTC对QT间期的影响[1,2]。

 

　　2.2.5对血清肌酐的影响健康受试者接受BGV75mg,为临床推荐剂量的1.5倍,每天1次,与食物同服,为期14d。在第7和第14天,与安慰药比较,基线变化均值为1.0mg·L-1,BGV对肌酐清除率估算值或通过探针药碘海醇(iohexol)检测实际的肾小球滤过率,并无临床意义的影响[1,2]。

 

　　2.3药动学

 

　　2.3.1健康受试者单次服复方片的药动学参数①吸收:达到药物浓度峰值的时间(tmax),BGV为2.0~4.0h,FTC为1.5~2.0h,TAF为0.5~2.0h;食物对PK参数的影响,进食高脂餐(约3344J),50%来自脂肪;空腹的PK参数中位数与进食的几何均数比值及90%可信区,BGV的AUC为1.24,90%CI=(1.16,1.33),FTC为0.96,90%CI=(0.93,0.99),TAF为1.63,90%CI=(1.43,1.85);BGV的Cmax比值为1.13,90%CI=(1.06,1.20),FTC为0.86,90%CI=(0.78,0.93),TAF为0.92,90%CI=(0.73,1.14)[1,2]。②分布:BGV、FTC和TAF与人血浆蛋白结合率分别为<99%,<4%,<80%;血与血浆的比值分别为0.64,0.60和1.00[1,2]。③消除:血浆半衰期(t1/2)参照终末端四分位数的第一四分位数(Q1)与第三四分位数(Q3)的中位数,BGV为17.3h(14.8,20.7)h,FTC为10.4h(9.0,12.0)h,TAF为0.51h(0.45,0.62)h;TAF的二磷酸替诺福韦(tenofovirdiphosphate)活性代谢物在PBMC内的t1/2为150~180h[1,2]。④代谢:BGV的主要代谢途径通过CYP3AUGT1A1酶,FTC的代谢不明显,TAF在体内主要被细胞内水解酶代谢为替诺福韦,其后被磷酸化为活性代谢物二磷酸替诺福韦;在体外,TAF被PBMCs和巨噬细胞的AcathepsinA酶和肝细胞的CES1酶代谢为替诺福韦[1,2]。⑤排泄:BGV和TAF主要消除途径通过代谢,FTC经肾小球过滤和肾小管主动分泌排泄;根据物料平衡研究,单次服14C-BGV、14C-FTC、14C-TAF及连续10d服14C-FTC,从尿中排泄的放射性剂量,BGV为35%、FTC为70%和TAF为<1%;从粪中排泄的放射性剂量,BGV为60.3%、FTC为13.7%和TAF为31.7%[1,2]。

 

　　2.3.2成年HIV-1感染者多次服复方片后主要组分稳态时的PK参数与变异系数(CV%)①Cmax(单位:mg·mL-1),BGV为6.15(22.9)、FTC为2.13(34.7)及TAF为0.121(15.4);②AUCtau(单位:mg·h·mL-1),BGV为102(26.9)、FTC为12.3(29.2)及TAF为0.142(17.3);Ctrough(单位:mg·mL-1),BGV为2.61(35.2)、FTC为0.096(37.4),TAF的数据不适用[1,2]。

 

　　2.3.3群体药动学①肾损伤患者:用Cockcroft-Gault法估算,肌酐清除率(Clcr)为15~29mL·(min)-1,与健康受试者比较,BGV、TAF及代谢物替诺福韦的药动学无临床上相关差异。②肝损伤患者:中度肝损伤患者(Child-PughB级)服复方片,未观察到BGV药动学有临床上相关变化;尚无对肝损伤受试者研究FTC的药动学参数,FTC被肝酶代谢不明显,对肝损伤影响有限,轻度或中度(Child-Pugh为A级和B级)的受试者,未观察到TAF及其代谢物在临床上有相关变化。③HBV和(或)丙型肝炎病毒(HCV)共感染:尚未对HBV和(或)HCV共感染的受试者评价BGV、FTC和TAF的药动学参数。④老年患者:尚未对≥65岁受试者充分评价BGV、FTC和TAF的药动学,3期临床试验中HIV感染者群体药动学分析表明,年龄至74岁,复方片对接触BGV和TAF无临床意义的相关影响[1,2]。

 

　　3临床试验

 

　　3.1临床试验概况

 

　　研发公司拟计划进行8批临床试验,纳入2845例,其中,Ⅱ期临床试验1批98例,Ⅱ/Ⅲ期临床试验1批101例,Ⅲ期临床试验5批2598例,Ⅳ期临床试验1批48例,在FDA批准上市之际,仅完成1批Ⅱ期临床试验和4批Ⅲ期临床试验,其余的临床试验尚在进行中,最终将于2020年4月1日全部完成[1,2,3,4,5,6,7]。

 

　　3.1.1临床试验入选标准①诊断为HIV-1感染之前≤10d至筛查前1个月内,接受过任何抗逆转录病毒药治疗;接触HIV前或接触后的预防性用药除外;②筛查时血浆HIV-1RNA≥500拷贝·mL-1;③有充足的肾功能,按Cockcroft-Gault公式计算,肾小球滤过率估算值≥50mL·(min)-1(≥0.83mL·s-1);④预期寿命≥1年;⑤HLA-B*5701等位基因检测为阴性;⑥无病历记载或怀疑对FTC、替诺福韦、阿巴卡韦(ABC)或拉米夫定(3TC)产生耐药性,包括,但不限于HIV逆转录酶K65R和M184V/I取代的耐药株;⑦之前未接受过任何经批准或在研的整合酶链转移抑制药(INSTI)[2,3,4,5]。

 

　　3.1.2临床试验排除标准①在筛查前30d,已诊断出HIV机会性感染疾病达到3级的指征;②病历记载曾罹患失代偿肝硬化(如肝腹腔积液、肝性脑病或静脉曲张出血等);③研究者判断受试者近期摄入乙醇或物质可能干扰试验药物的依从性;④血清孕检阳性证实已怀孕的妇女;⑤哺乳期妇女;⑥进入研究之前30d,罹患急性肝炎,在筛选期间,经检测乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性和HBV抗体阴性,不论HBV核心抗体指标如何,未经接受TDF方案的治疗者或在筛选期间HBV核心抗体阳性和HBV表面抗体阴性,不论HBsAg指标如何;⑦有恶性肿瘤病史或正在罹患恶性肿瘤,包括未经治疗的原位恶性肿瘤,除皮肤卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma,KS)、基底细胞肉瘤或已切除的非侵袭性皮肤鳞状细胞癌外,患者活检确证为KS,允许纳入临床试验,但在30d内的第1天不能接受对KS全身治疗,临床试验期间也不能期待全身治疗;⑧急性肺结核患者及除HIV-1感染之外的活动性严重感染,在30d内的第1天需要注射抗菌药或抗真菌药者;⑨在筛查研究3个月内,接受免疫抑制药或化疗药治疗,在试验研究过程,期待接受此类药物治疗或全身类固醇激素治疗,如皮质类固醇、免疫球蛋白和其他以免疫因子或细胞因子为基础的治疗;⑩参与任何其他临床试验,包括之前未经批准的临床观察研究[2,3,4,5]。

 

　　3.1.3临床疗效主要观察指标按美国快速算法(SnapshotAlgorithm)的定义,治疗48周,患者达到HIV-1RNA<50拷贝·mL-1的比例,时限为48周。

 

　　3.1.4临床疗效次要观察指标①按美国FDA快速算法的定义,治疗48周,患者达到HIV-1RNA<50拷贝·mL-1的比例,时限为48周;②快速算法的定义为治疗48周,患者达到HIV-1RNA<20拷贝·mL-1的比例,时限为48周;③在48周时,基线log10HIV-1RNA的变化值,时限为48周;④在48周时,基线CD4+细胞计数变化值,时限为48周;⑤在48周时,基线髋骨骨密度(BMD)的变化值,时限为48周;⑥在48周时,基线脊柱BMD的变化[2,3,4,5]。

 

　　3.2临床试验一

 

　　代号GS-US-141-1475,临床编号NCT02397694,是一项多中心、双盲、阳性药对照的Ⅱ期临床试验,评价BGV+FTC+TAF复方片(简称治疗组)与DGV+FTC+TAF复方片(简称对照组)治疗HIV-1感染者48周的疗效。患者共125例,经筛查后将符合入选标准的98例随机分为治疗组(n=65)或对照组(n=33)[1,3]。

 

　　3.2.1患者的基本特征按治疗组(n=65)、对照组(n=33)和总病例数(n=98)顺序列举:年龄均值分别为30(25~41)岁、36(26~51)岁和31(25~51)岁;女性为1.5%(1),9.1%(3)和4.1%(4);HIV的病情:无症状为93.9%(61),93.9%(31)和93.9%(92);有症状为6.2%(4),6.1%(2)和6.1%(6);所有病例均未进展为AIDS。HIV-1RNA(lg拷贝·mL-1)为4.41(4.01~4.78),4.48(3.94~4.82)和4.45(3.96~4.79);HIV-1RNA分类(拷贝·mL-1):≤100000为84.6%(55),78.8%(26)和82.7%(81);>100000~≤400000为9.2%(6),18.2%(6)和12.2%(12);>400000为6.2%(4),3.0%(1)和5.1%(5)。CD4计数为441(316~574),455(273~677)和444(316~595)·μL-1;CD4计数分类(细胞数·μL-1):<200为4.6%(3)、9.1%(3)和6.1%(6);≥200~<350为26.2%(17),24.2%(8)和25.5%(25);≥350~<500为30.8%(20),18.2%(6)和26.5%(26);≥500为38.5%(25),48.5%(16)和41.8%(41);Cockcroft-GaulteGFR估算值为130.1(111.4~148.2),122.2(97.0~144.6)和125.3(105.7~147.0)mL·(min)-1;体质量指数(BMI)为25.1(22.5~27.8),25.8(23.5~27.4)和25.3(22.7~27.8)kg·(m2)-1[1,3]。

 

　　3.2.2试验结果及汇总分析治疗24周,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,治疗组为96.9%(63),对照组为93.9%(31);治疗48周分别为96.9%(63)和90.9%(30);治疗24周,HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1为3.1%(2)和6.1%(2);治疗48周为1.5%(1)和6.1%(2);其中,两组治疗周24周及48周期间各有1例因其他原因停止治疗,治疗48周期间两组各有1例无病毒学数据,治疗组有1例因不良反应或死亡终止治疗。美国FDA快速算法定义,在24周,治疗组HIV-1RNA<50拷贝·mL-1为96.9%,对照组为93.9%,加权差距为2.9%,95%CI=(-8.5%,14.2%),P=0.50;在48周,分别为96.9%与90.9%,加权差距为6.4%,95%CI=(-6.0%,18.8%),P=0.17;在12周为93.8%与93.9%;加权差距为-1.3%,95%CI=(-12.9%,10.2%),P=0.79。分析48周病毒性应答率,丢失数据划归治疗无应答,治疗组HIV-1RNA<50拷贝·mL-1为96.9%,对照组为93.9%,两组差距P=0.43;若以较低的病毒血症阈值,HIV-1RNA<20拷贝·mL-1计算,治疗组为90.8%(59),对照组为87.9%(29),加权差距为2.8%,95%CI=(-11.9%,17.5%),P=0.67。两组病毒应答都较迅速,每4周HIV-1RNA下降2.5lg拷贝·mL-1,至48周,两组在任何时间点差异均无统计学意义。治疗组持续研究试验的中位数为97%,对照组为96%[1,3]。

 

　　3.3临床试验二

 

　　代号GS-US-380-1489,临床编号NCT02607930,是一项多中心、随机、双盲、阳性对照比较Biktarvy®复方片(简称治疗组)与DGV+ABC+3Tc复方片(简称对照组)对HIV-1成人感染者初治非劣性疗效的Ⅲ期临床试验。招募739例,经筛查,将符合临床试验条件的629例分为治疗组(n=314)和对照组(n=315)。治疗组服Biktarvy®,对照组服DTG50mg+ABC600mg+3Tc300mg复方片,每天各服一片,为期48周[1-2,4]。

 

　　3.3.1患者的基本特征治疗组和对照组年龄均值分别为31(18~71)岁和32(18~68)岁。女性为9.2%(29)和10.5%(33)。HIV疾病状态:无症状为91.1%(286)和90.8%(286);有症状为5.1%(16)和4.4%(14);已发展为AIDS为3.8%(12)和4.8%(15)。HIV危险因素:异性恋性行为为19.4%(61)和19.7%(62);同性恋性行为为79.9%(251)和79.4%(250);静脉吸毒为1.6%(5)和1.3%(4);HIV-1RNA(lg拷贝·mL-1为4.42(4.03~4.87)和4.51(4.04~4.87)。HIV-1RNA>100000拷贝·mL-1为16.9%(53)和15.9%(50)。CD4计数(细胞·μL-1)为443(299~590)和450(324~608);<50为2.2%(7)和3.2%(10);≥50~<200为9.2%(29)和7.0%(22);≥200~350为22.0%(69)和18.4%(58);≥350~<500为27.7%(87)和28.9%(91);≥500为38.9%(122)和42.5%(134)。Clcr[mL·(min)-1]为125.9(107.7~146.3)和123.0(107.0~144.3)。BMI[kg·(m2)-1]为25.1(22.4~28.7)和24.9(22.5~29.1)[1-2,4]。

 

　　3.3.2治疗结果及汇总分析HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,治疗组为92.4%(290),对照组为93.0%(293),差异为-0.6%,95%CI=(-4.8%,3.6%),P=0.78;HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1分别为1.0%(3)和2.5%(8);此数值包括在48周治疗后,HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1的病例数,分别为0.6%(2)和1.9%(6);两组无一例因疗效欠佳而终止治疗,或因其他原因停止治疗,划归HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1分别为0.3%(1)和0.6%(2)。病毒性数据缺失分别为6.7%(21)和4.4%(14):其中,因不良反应或死亡不能继续治疗者分别为0%和1.3%(4);因其他原因终止治疗,最后可用数据为HIV-1RNA<50拷贝·mL-1为5.1%(16)和2.9%(9);丢失数据,但仍继续治疗用药,为1.6%(5)和0.3%(1)。HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,所缺失数据视同失败的分析,分别为92.4%(290/314)和93.3%(294/315)差距为-0.9%,95%CI=(-5.1%,3.2%),P=0.65;排除缺失数据的分析,分别为99.3%(290/292)和97.7%(294/301),差距为1.6%,95%CI=(-0.7%,4.0%),P=0.10。对未经治疗的成人HIV-1感染者,经BGV+FTC+TAF复方片治疗48周,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1达到92.4%,而DGV+ABC+3Tc复方片为93.3%,差距为-0.9%,根据美国FDA指导原则,预先确定非劣化的范围为-12%,故BGV+FTC+TAF复方片与DGV+ABC+3Tc复方片比较为非劣性[1-2,4]。

 

　　3.4临床试验三

 

　　代号GS-US-380-1490、临床编号NCT02607956是一项多中心、随机、双盲、阳性药对照、比较Biktarvy®复方片(简称治疗组)与DGV+FTC+TAF复方片(简称对照组)对HIV-1成人感染者初治非劣性疗效Ⅲ期临床试验。招募742例,经筛查,将符合临床试验条件的645例分为治疗组(n=320)和对照组(n=325)。治疗组服Biktarvy®,对照组服DTG50mg+FTC200mg+TAF30mg复方片,每天各一片,为期48周[1-2,5]。

 

　　3.4.1患者的基本特征治疗组和对照组年龄均值分别为33(27~46)岁和34(27~46)岁。女性为12.5%(40)和11.4%(37)。HIV疾病状态:无症状为89.4%(286)和88.6%(288);有症状为3.1%(10)和3.4%(11);已进展为AIDS为7.5%(24)和8%(26);HIV危险因素:异性恋性行为为25.3%(81)和23.7%(77);同性恋性行为为74.1%(237)和76.9%(250);静脉吸毒为0.9%(3)和1.8%(6)。HIV-1RNA中位数为4.43(3.95~4.90)和4.45(4.03~4.84)lg拷贝·mL-1;HIV-1RNA>100000~≤400000拷贝·mL-1为16.9%(54)和12.6%(41);>400000拷贝·mL-1为3.8%(12)和4.0%(13)。CD4计数均值(细胞·μL-1)为440(289~591)和441(297~597)。CD4计数(细胞·μL-1):<50为4.7%(15)和4.0%(13);≥50~<200为9.1%(29)和6.5%(21);≥200~<350为20.9%(67)和23.7%(77);≥350~<500为28.4%(91)和28.9%(94);≥500为36.9%(118)和36.9%(120);Clcr中位数为120.4(100.8~141.8)和120.6(102.8~145.1)mL·(min)-1。HIV与HBV共感染为2.5%(8)和1.8%(6);HIV与HCV共感染为1.6%(5)和1.5%(5)[1-2,5]。

 

　　3.4.2治疗结果及汇总分析HIV-1RNA<50拷贝·mL-1为89.4%(286)和92.9%(302),差距为-3.5%,95%CI=(-7.9,1.0)%,P=0.12;HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1为4.4%(14)和1.2%(4)。HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1的数据包括在48周治疗,HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1的病例数为0.9%(3)和0.3%(1),两组无一例因疗效欠佳而终止治疗,或因其他原因停止治疗,划归HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1分别为3.4%(11)和0.9%(3),无病毒学数据为6.2%(20)和5.8%(19);其中,因不良反应或死亡为0.9%(3)和0.9%(3);其他原因终止治疗,但最后测量的结果,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1为3.4%(11)和4.3%(14),在药物研究过程丢失数据为1.9%(6)和0.6%(2)。治疗组主要终点HIV-1RNA<50拷贝·mL-1为89.4%(286),与对照组92.9%(302)比较,差距为-3.5%,95%CI=(-7.9,1.0)%,P=0.12;不属于非劣性。根据美国FDA事后修改的快照计数法,按试验研究方案,排除没有基线HIV-1RNA结果的参与者,治疗组91.4%(286/313)而对照组为92.9%(302/325),差距为-1.5%,95%CI=(-5.8,2.8)%,P=0.48,两组仍属非劣性。此外,在48周,HIV-1RNA<20拷贝·mL-1,分别为为82.2%(263/320)和87.1%(283/325),差距-3.9%,95%CI=(-9.4,1.5)%,P=0.16[1-2,5]。

 

　　3.5临床试验四

 

　　代号(GS-US-380-1844)、临床编号NCT02603120的研究是一项随机、双盲Ⅲ期临床试验。对成人HIV-1感染者经逆转录酶抑制药DTG加ABC与3TC复方或ABC/DTG/3TC复方片治疗后,病毒已受到稳定的抑制,RNAHIV-1<50拷贝·mL-1,进入试验前仍维持3个月不变,且无治疗失败的病史。共纳入563例,按1:1随机分为转服FTC/TAF/BGV复方片(n=282,简称治疗组)或继续服原来的治疗药(n=281,简称对照组),每天服一次。所有患者年龄均值为45(20~71)岁,基线CD+4细胞计数均值为723(124~2444)·(mm3)-1。试验结果:治疗48周,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,分别为94.0%(265)和95.0%(267);HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1,为1.1%(3)和0.4%(1),差距为0.7%,95%CI=(-1.0,2.8)%。在48周无病毒学数据为5.0%(14)和5.0%(14);其中,因不良反应或死亡,但最后可得到的HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,分别为2.1%(6)和1.1%(3);因其他原因终止治疗,最后可得到的HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,分别为2.1%(6)和2.8%(8);治疗期丢失数据,仍继续服药,分别为2.1%(6)和1.1%(3)。治疗48周,两组结果相似,转为服FTC/TAF/BGV复方片的治疗组CD+4计数比基线减少31·(mm3)-1,对照组增加4·(mm3)-1[1-2,6-7]。

 

　　3.6临床试验五

 

　　代号(GS-US-380-1878)、临床编号NCT02603107的研究是一项开标、随机对照的Ⅲ期临床试验。成人HIV-1感染者给予逆转录酶抑制药ABC/3TC或FT/TDF复方片,加服硫酸阿扎那韦(atazanavirsulfate,ATV)或达芦那韦乙醇化物(darunavirethanolate,DRV)同时服可比司特(cobicistat,CBT)或利托那韦(ritonavir,RTV)的蛋白酶增强药等基础用药方案,治疗前,HIV-1感染已稳定被抑制≥6个月,之前未经任何INSTI治疗,无治疗失败经历,转为服FTC/TAF/BGV复方片,病例总数(n=577)按1:1分为服FTC/TAF/BGV复方片(n=290,简称治疗组)及继续原来的治疗方案(n=287,简称对照组),每天服药1次,比较两组的安全性和有效性。所有病例年龄均值为46(20~79)岁,女性占83%。基线CD+4细胞计数均值为663(62~2582)·(mm3)-1。治疗前的筛选,15%病例接受ABC/3TC加服ATV或DRV(同时服CBT或RTV),85%接受FTC/TDF加服ATV或DRV(同时服CBT或RTV)。试验结果:治疗48周,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,分别为92.1%(267)和88.9%(255);HIV-1RNA≥50拷贝·mL-1,为2.1%(6)和2.1%(6),差距为0.0%,95%CI=(-2.5,2.5)%。在48周无病毒学数据为5.9%(17)和9.1%(26);其中,因不良反应或死亡,最后得到的数据,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,分别为1.0%(3)和1.0%(3),其他原因终止治疗,最后得到的数据,HIV-1RNA<50拷贝·mL-1,分别为3.1%(9)和7.0%(20);治疗期丢失数据,仍继续服药,为2.1%(6)和2.1%(6)。治疗48周,两组结果相似,治疗组CD+4计数比基线减少25·(mm3)-1,对照组CD+4计数无变化[1-2,6-7]。

 

　　4不良反应

 

　　已公开发表的5份临床试验总病例数2512例,可供统计的不良反应总数1272例,其中,治疗组699例,对照组573例,因服药对象病情各异,临床条件不尽相同,不良反应有较大差异,只能按各批试验单独统计[1,2,3,4,5]。

 

　　4.1临床试验一

 

　　代号GS-US-141-1475的Ⅱ期临床试验,治疗组(n=65),对照组(n=33)。发生任何不良反应事件分别为84.6%(55)和66.7%(22);腹泻为12.3%(8)和12.1%(4);恶心为7.7%(5)和12.1%(4);关节痛为6.2%(4)和6.1%(2);疲乏为6.2%(4)和6.1%(2);头痛为7.7%(5)和3.0%(1);衣原体感染为6.2%(4)和3.0%(1);疖肿为4.6%(3)和6.1%(2);上呼吸道感染为7.7%(5)和0%;背痛为6.2%(4)和0%;胀气为1.5%(1)和6.1%(2);胃肠炎为1.5%(1)和6.1%(2);肋软骨炎为0%和6.1%(2);痔疮为0%和6.1%(2);瘙痒症为0%和6.1%(2)[1,2,3]。

 

　　4.2临床试验二

 

　　代号GS-US-380-1489的Ⅲ期临床试验,治疗组(n=314),对照组(n=315)。发生任何不良反应事件分别为84.4%(265)和89.8%(283);3~4级不良反应为7.3%(23)和7.6%(24);严重不良反应为6.1%(19)和7.9%(25);与服药有关的不良反应为26.1%(82)和40.3%(127);与服药有关的严重不良反应为0.3%(1)和0.3%(1);因不良反应终止治疗为0%或1.3%(4);发生率≥5%不良反应:恶心为10.2%(32)和22.9%(72);腹泻为12.7%(40)和13.0%(41);头痛为11.5%(36)和13.7%(43);上呼吸道感染为6.4%(20)和10.8%(34);鼻咽炎为7.3%(23)和9.2%(29);疲乏为6.1%(19)和8.6%(27);梅毒为3.8%(12)和7.9%(25);失眠4.5%(14)和6.3%(20);关节痛3.5%(11)和6.0%(19);呕吐3.8%(12)和5.4%(17);咳嗽6.4%(20)和2.5%(8);支气管炎3.2%(10)和5.1%(16);腹痛2.9%(9)和5.1%(16)。≥2%实验室检测异常为3~4级:淀粉酶>2.0倍正常值上限(ULN)分别为1.9%(6)和1.9%(6),丙氨酸氨基转移酶(ALT)>5.0倍ULN为1.0%(3)和1.0%(3);天冬氨酸氨基转移酶(AST)>5.0倍ULN为1.9%(6)和1.0%(3);肌酸激酶>10.0倍ULN为4.1%(13)和2.9%(9);中性粒细胞<750·(mm3)-1为1.9%(6)和2.9%(9);空腹的低密度脂蛋白胆固醇>1.9g·L-1为1.9%(6)和2.9%(9)[1-2,4]。

 

　　4.3临床试验三

 

　　代号GS-US-380-1490的Ⅲ期临床试验,治疗组(n=320),对照组(n=325)。≥5%不良反应:头痛为12.5%(40)和12.3%(40);腹泻为11.6%(37)和12.0%(39);恶心为7.8%(25)和8.9%(29);鼻咽炎为6.9%(22)和9.5%(31);疲乏为5.9%(19)和8.0%(26);上呼吸道感染为4.7%(15)和7.1%(23);淋巴结肿大为5.3%(17)和5.5%(18);发热为4.4%(14)和6.5%(21);背痛为3.4%(11)和6.2%(20);失眠为5.0%(16)和4.3%(14);流感为5.3%(17)和3.1%(10);关节痛为5.0%(16)和2.8%(9)。≥2%实验室检测异常为3~4级:淀粉酶>2.0倍正常值上限(ULN)分别为1.9%(6)和2.2%(7),ALT>5.0倍ULN为1.9%(6)和0.9%(3);AST>5.0倍ULN为1.9%(6)和3.1%(10);肌酸激酶>10.0倍ULN为4.1%(13)和2.2%(7);嗜中性粒细胞<750·(mm3)-1为1.9%(6)和0.9%(3);空腹的低密度脂蛋白胆固醇>1.9g·L-1为3.1%(10)和3.1%(10)[1-2,5]。

 

　　5适应证

 

　　Biktarvy®为复方片,是一个完整给药方案,适用于成年HIV-1感染者,经抗逆转录病毒药方案稳定治疗≥3个月,病毒受抑制,无治疗失败记录,RNA<50拷贝·mL-1,对Biktarvy®的3种主要组分无耐药氨基酸取代,可替代当前治疗HIV-1感染的方案[1,2]。

 

　　6剂量与服法

 

　　6.1剂型与规格

 

　　Biktarvy®复方片是薄膜包衣速溶片,只有一种规格;含比特拉韦钠52.5mg,相当于有效成分比特拉韦(BTG)50mg,恩曲他滨(FTC)200mg和富马酸替诺福韦艾拉酚酸28mg,相当于有效成分替诺福韦艾拉酚酸(TAF)25mg[1,2]。

 

　　6.2推荐剂量与用法

 

　　6.2.1所有患者每日一次,口服复方片一片,是否与食物同服均可[1,2]。

 

　　6.2.2服用方法开始服药和治疗期间的测试,检测患者是否感染HBV;评估血清肌酐值,估算Clcr、尿糖和尿蛋白应符合临床试验的要求;慢性肾病患者还应评估血清磷含量[1,2]。

 

　　6.2.3严重肾、肝损伤患者不推荐用药Clcr<30mL·(min)-1和严重肝损伤患者(Child-PughC级)均不推荐用药[1,2]。

 

　　7用药注意事项与警示

 

　　7.1HIV-1和HBV共感染,严重加重乙型肝炎的急性发作

 

　　临床试验报道,患者HIV-1和HBV共感染,即使已终止含FTC和(或)TDF方案的治疗,也能使患者病情加重,导致肝失代偿和肝衰竭。共感染患者在终止服Biktarvy®复方片后,也可能发生加重乙型肝炎的急性发作,在其后几个月的随访期间,必须密切监测临床征兆和进行实验室检测。如条件允许,可进行抗HBV药物治疗,尤其是患者处于晚期肝病或肝硬化,延迟治疗可能使肝炎加重,导致肝失代偿和肝衰竭[1,2]。

 

　　7.2免疫重构综合征

 

　　有报道患者经抗逆转录病毒药组合治疗后,出现免疫重构综合征。初期免疫应答系统可能发生一些炎症应答:如惰性或残留的机会性感染,包括鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)感染、巨细胞病毒(CMV)感染、卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystisjiroveciipneumonia,PCP)和肺结核等;也需要进一步评价和治疗自身免疫性疾病,如Graves’病、多发性肌炎和格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)等,都报道发生免疫重构,发作时间有多变性,可能在治疗开始几个月后出现[1,2]。

 

　　7.3出现肾新损伤或原肾损伤恶化

 

　　动物毒理学研究和人的临床试验,曾报道给予替诺福韦前药,出现肾损伤,包括急性肾衰竭和严重低磷血症引起肾小管损伤的范可尼综合征(Fanconisyndrome)。复方片的临床试验,不出现范可尼综合征或近端肾小管病变(PRT);当受试者无服用抗逆转录病毒药的治疗史,其肾小球滤过率>30mL·(min)-1,病毒学被遏制的受试者转服Biktarvy®,至48周,肾小球滤过率>50mL·(min)-1,受试者<1%出现严重的肾不良反应。Clcr估算值<30mL·(min)-1,对此类患者不推荐服Biktarvy®。患者服替诺福韦前药也出现肾功能受损,与服肾毒性药物,包括非甾体消炎药均出现增加与肾相关不良反应的风险相似。患者开始服复方片前或治疗期间,应评估血清肌酐值,估算Clcr;尿糖和尿蛋白测定值应符合临床试验标准。慢性肾病患者还需评估血清磷。如果患者出现肾功能显著降低或有范可尼综合征的征兆,应终止服复方片[1,2]。

 

　　7.4乳酸性酸中毒与严重的脂肪变性肝肿大

 

　　曾报道服用核苷类似物,包括FTC、TDF及替诺福韦另一个前药,无论单用或与其他抗逆转录药组合用药。出现过乳酸性酸中毒和严重的脂肪变性肝肿大,包括致命病例。任何患者一旦临床观察或实验室检测,提示是乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(包括肝脏肿大和脂肪变性),即使缺乏明显的转氨酶升高指标,也应暂停复方片治疗[1,2]。

 

　　7.5妊娠妇女用药

 

　　有关妊娠期间服用复方片的出生缺陷和流产数据不够充分。尚未对妇女在妊娠期间服BTG和TAF进行评价。前瞻性研究表明FTC对孕妇出生缺陷的患病率有影响,第一个3个月接触含FTC方案药物的患病率为2.3%,95%CI=(1.7%,3.0%),第2个和第3个3个月接触含FTC方案的患病率为为2.0%,95%CI=(1.3%,3.1%)。动物实验数据表明,给妊娠小鼠喂饲FTC250,500或1000mg·kg-1·d-1至器官形成期(分别在妊娠第6至第15天)。未观察胚胎-胎仔的显著毒理学反应。在围产期给予孕小鼠FTC至1000mg·kg-1·d-1的剂量,子代从出生前(子宫内)至性成熟,按AUC估算,每天接触FTC的剂量约>60倍人用推荐剂量(RHD),未观察到与药物相关显著的不良效应[1,2]。

 

　　7.6哺乳期用药

 

　　美国疾病预防与控制中心建议母亲感染HIV-1,不要哺乳喂养婴幼儿,避免产后将病毒HIV-1传输感染。尚不清楚复方片及其组分是否存在于乳汁中,以及对人乳汁产生和喂养婴幼儿的影响,据公开发表的数据,FTC是存在人乳汁中;给孕大鼠喂饲复方片,产后从幼仔的血浆检测到BIC和TAF的代谢物替诺福韦;尚不清楚TAF是否存在于动物的乳汁中。感染HIV-1的孕妇,产后喂养婴儿,存在将HIV传播给HIV阴性婴幼儿的风险,使已受感染HIV阳性婴儿发展为对病毒产生耐药性,而且哺乳喂养婴儿也存在与成年患者所见潜在的、相似的不良反应[1,2]。

 

　　8知识产权状态与国内外研究进展

 

　　美国FDA授予Biktarvy®复方片排他性保护期至2023年2月7日期满。复方片含3种抗HIV病毒药,研发公司申请恩曲他滨2份美国品种和制备工艺专利US6642245,US6703396均已届满,相应的中国专利也已失效,我国已有4家制药企业获得原料药及片剂和胶囊的生产批准文号。富马酸替诺福韦艾拉酚酸的品种和制备工艺申请2份美国品种与制备工艺专利US8754065和US9296769已获授权,专利期至2032年8月15日期满,相应的中国专利CN103732594也已授权,专利期至2032年8月15日期满。比特拉韦申请2份美国品种专利US9216996和US9732092已授权,专利期至2033年12月19日期满,相应的中国专利CN107674086尚在实审中,CN104995198已获得授权,专利期于2033年12月19日期满。复方片美国专利US9708342已授权,将于2035年6月19日期满,相应中国专利CN106459085尚在实审中,若获授权,与美国专利同日期满。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理局提出进口注册证申请及国内制药企业仿制该药的信息。

 

　　参考文献

 

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　　[5]SAXPE,POZNIAKA,MONTESML,etal.Coformulatedbictegravir,emtricitabine,andtenofoviralafenamideversusdolutegravirwithemtricitabineandtenofoviralafenamide,forinitialtreatmentofHIV-1infection(GS-US-380-1490):arandomised,double-blind,multicentre,phase3,non-inferioritytrial[J].Lancet,2017,390(10107):2073-2082.

 

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　　[7]GileadSci.Inc[EB/OL].(2018-04-23).Biktarvy®isbackedbyrobustclinicaltrialexperience.