医药导报2018,37(5):637-645

 

　　陈本川

 

　　抗病毒药湖北省重点实验室,武汉430205

 

　　摘要:

 

　　3组分复方新药Vosevi®用于治疗泛基因型慢性丙型肝炎(CHC),由美国GileadSciences,Inc研制,内含3种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:HCVNS5B蛋白酶和聚合酶抑制药索非布韦(sofosbuvir)400mg、NS5A蛋白酶抑制药维帕他韦(velpatasvir)100mg和NS3/4A蛋白酶抑制药伏西普韦(voxilaprevir)100mg。Vosevi®复方片用于治疗成人基因1~6型CHC,分别于2016年12月31日和2017年1月20日被美国食品药品监督管理局(FDA)授予优先评审,加速批准。并于2017年7月18日获得FDA突破性疗法的认定,批准上市。该文对Vosevi®复方片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

 

　　关键词:Vosevi;索非布韦;维帕他韦;伏西普韦;肝炎;丙型;慢性

 

　　20世纪50年代,通过输血引起的慢性病毒性肝炎在全世界蔓延,严重危害人体的健康和生命。20世纪70年代中期,从输血感染的肝炎患者中,发现其血清病毒抗原既不同于A型病毒性肝炎,也不同于B型病毒性抗原,故暂称之为非A非B型病毒性肝炎。1989年两位美国病毒学家分别从感染非A非B肝炎患者的血清中分离到病毒颗粒,并进行基因测序,在当年的世界病毒学会议上,由病毒命名委员会正式命名为丙型肝炎病毒(HCV),属RNA病毒黄病毒科(flaviviridaefamily),肝炎病毒属(hepacivirusgenus)。此后,通过随机筛选,获得众多抗HCV候选药物,但在临床初步试验均不如广谱抗病毒药利巴韦林(ribavirin,RBV)和皮下注射干扰素(IFNα、IFNβ或pegIFN)联合用药(俗称常规疗法或传统疗法)。但即使采用最佳的常规疗法用药方案:按体质量75kg划分,每天分别服RBV1000~1200mg,皮下注射长效聚乙二醇基因重组干扰素α-2a(peg-IFNα-2b)或α-2b(peg-IFNα-2a),180μg,每周1次,疗程48周,其应答率40%~75%,且病毒学失败率和复发率均较高。故慢性丙型肝炎被认为是难治性的病毒传染病。

 

　　至2011年出现新的转折点,改为针对HCV基因组非结构蛋白酶进行靶向筛选治疗药物,出现数个第1代HCVNS3/4抑制药,获准进入临床使用,如:2011年5月13日美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准上市的Telaprevir(暂译名为替拉普韦),商品名为Incivek®、2011年5月23日FDA批准上市的Boceprevir(暂译名为波西普韦),商品名为Victrelis®和2013年11月22日批准上市的Simeprevir(暂译名为西米普韦),这3种抗HCV药用于治疗基因1型(GT-1)的CHC都必须与RBV和peg-IFN联合用药,疗程需24~48周,病毒学应答率相对于以往RBV和peg-IFN常规疗法提高10%~12%。美国GileadSciences,Inc研制的Sofosbuvir(暂译名为索非布韦或索菲布韦、索氟布韦、索磷布韦等),英文缩称为SOF,是HCVNS5B蛋白酶和聚合酶抑制药,美国FDA于2013年12月6日批准上市,商品名为Sovaldi®,取得突破性进展,HCVGT-2和GT-3CHC患者可全口服治疗,对GT-1,GT-4~6CHC需与pegIFNα和RBV联用。无肝硬化GT-2患者,SOF加服RBV治疗,12周持续病毒应答率(sustainedvirologicalresponse,SVR12)为96.7%,代偿性肝硬化患者为83.3%;而常规疗法对照组治疗24周,应答率分别为81.5%和61.5%;GT-3治疗组SVR12应答率分别为61.4%和34.2%;常规疗法对照组治疗24周,应答率分别为71.2%和29.7%。未经治疗的GT-1CHC患者用SOF+PEG+RBV治疗12周,SVR12总应答率为89.7%,GT-1a为91.6%,GT-1b为83.3%,无肝硬化患者为92.7%,代偿性肝硬化为79.6%。GT-4~6用SOF+PEG+RBV治疗12周,SVR12总应答率为97.1%。此后,Gilead公司以SOF为主药,研制与其他HCV蛋白酶抑制药组成固定剂量的复方药或共包装的联合用药,都实现全口服直接抗病毒(direct-actingantiviralagents,DAAs)治疗HCV各种基因型的CHC患者,如,2014年10月10日FDA批准上市的SOF400mg与HCV蛋白酶NS5A抑制药ledipasvir(暂译名为雷迪帕韦),英文缩称LDD,90mg组成的复方片,商品名为Harvoni®,用于治疗年龄≥12岁GT-1、GT-4~6CHC患者。GT-1复方片治疗8周(n=215)或12周(n=216)或加服RBV用药8周(n=216),SVR分别为94.0%,96.3%和93.1%;3组病毒学失败均为0%,疾病复发分别为5.1%,4.2%和1.4%。由百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb,BMS)制药公司研制的Daclatasvirhydrochloride(暂译名为盐酸达克拉韦,英文缩称为DCV),2015年7月24日获FDA批准上市,商品名为Daklinza®,指定与SOF400mg联用,治疗HCVGT-3的CHC患者。未经治疗101例,经治疗复发51例,口服DCV60mg,加服SOF400mg,每天1次,疗程12周,治疗结束,HCVRNA达到最低定量限(lowerlimitofquantitation,LLOQ)两组分别为99.0%和100.0%,SVR12分别为90.1%和86.3%;无肝硬化患者分别为97.3%和94.1%,代偿性肝硬化患者分别为57.9%和69.2%;复发病例分别为9.0%和13.7%。2016年6月28日FDA批准上市的SOF400mg和velpatasvir100mg的复方片,商品名为Epclusa®,为泛基因型CHC治疗药,其主要组分之一,velpatasvir(暂译名为维帕他韦及韦帕它韦)100mg,英文缩称为VEL,属HCV蛋白酶NS5A抑制药。纳入624例GT-1~GT-6CHC患者,SVR12总应答率为99.0%,其中,GT-1a为98.1%,GT-1b为99.2%,GT-1为98.5%,GT-2为100.0%,GT4为100.0%,GT5为97.1%,GT6为100.0%。病毒学失败各组均为0%,复发病例总数为0.3%,GT-1a为0.5%,GT-1b为0.8%,GT-1为0.6%,GT-2,GT-4~6均为0.0%。给予HCVGT-3的CHC患者服Epclusa®复方片(n=277)12周,对照组(n=275)服SOF+RBV24周,两组的SVR12分别为95.3%和80.4%;病毒学失败分别为0%和0.4%,复发病例为4.0%和14.0%。Gilead公司近期研制的3组分复方治疗泛基因型CHC新药是在复方片Epclusa®的组分添加一种新的HCVNS3/4A蛋白酶抑制药voxilaprevir(暂译名为伏西普韦或伏西瑞韦),代号GS-9857,英文缩称VOX。英文化学名为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-butylN-{(1R,2R)-2-(difluoromethyl)-1-[(1-methyl-

 

　　cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]cyclopropyl}-9-ethyl-18,18-difluoro-14-methoxy-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide,中文化学名为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-{(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰]环丙基}-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲烷环丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂十九环烷烃[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺。3组分复方片(含SOF400mg,VEL100mg和VOX100mg)用于治疗成人基因1~6型CHC,分别于2016年12月31日和2017年1月20日被美国FDA授予优先评审、加速批准的品种。并于2017年7月18日获得FDA突破性疗法的认定,正式批准上市,商品名为Vosevi®[1,2,3]。

 

　　1非临床药理毒理学

 

　　1.1致癌、致突变

 

　　Vosevi®的3个组分;SOF、VEL和VOX均无基因毒性,体内、外试验,包括Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验均为阴性。为期2年小鼠或大鼠的研究,分别给雄、雌小鼠喂饲SOF至200mg·kg-1·d-1或600mg·kg-1·d-1,大鼠至750mg·kg-1·d-1,循环中主要代谢物GS-331007的接触量按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,分别约为人用推荐剂量(recommendedhumandose,RHD)4,17和9倍。未观察到有致癌性;给大鼠喂饲VEL1000mg·kg-1·d-1,为期26周,也无致癌性。尚未对VOX进行致癌性研究[1,2,3]。

 

　　1.2对生殖能力的影响

 

　　给大鼠喂饲SOF最大测试剂量,循环中主要代谢物GS-331007的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)约为RHD的4倍接触量,对大鼠交配能力、生殖能力或早期胚胎发育无影响。按AUC估算,分别给大鼠VEL或VOX约4倍RHD接触量,对大鼠交配能力、生殖能力或早期胚胎发育无影响[1,2,3]。

 

　　2临床药理毒理学

 

　　2.1作用机制

 

　　Vosevi®是3组分固定剂量的复方片,对HCV具有直接抗病毒作用。SOF是HCV复制所必需的NS5B蛋白酶和RNA聚合酶的抑制药,在细胞内代谢为有药理活性的三磷酸尿苷类似物GS-461203,通过NS5B聚合酶结合到HCVRNA链中,使RNA链终止,GS-461203抑制GT-1b,2a,3a和GT-4a重组NS5B聚合酶活性的半数抑制浓度(IC50)范围为0.36~3.3.0μmol·L-1,而对人的DNA和RNA聚合酶无抑制作用,也不抑制线粒体的RNA聚合酶。VEL是HCV复制必需的NS5A蛋白酶抑制药,在细胞培养内筛选耐药株和交叉耐药性研究都表明其作用模式是靶向HCVNS5A蛋白酶。VOX是非共价的NS3/4A蛋白酶的可逆性抑制药,NS3/4A蛋白酶是HCV编码的多聚蛋白裂解为成熟型的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白所必需的酶,抑制NS3/4A蛋白酶对抑制病毒复制至关重要。从临床分离株HCVGT-1b和GT-3a重组NS3/4A酶,VOX抑制水解活性的抑制常数(Ki值)分别38和66pmol·L-1[1,2,3]。

 

　　2.2药效学

 

　　2.2.1抗病毒活性HCV复制子试验,SOF对GT-1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、5a和6a全长复制子或实验分离株和临床分离株的嵌合复制子半数有效浓度(EC50)中位数为15~110nmol·L-1;VEL对GT-1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、4r、5a、6a和6e全长复制子或实验分离株和临床分离株的嵌合复制子中位EC50为0.002~0.13nmol·L-1;VOX对GT-1a、1b、2a、2b、3a、4a、4d、4r、5a、6a、6e和6n全长复制子或实验分离株和临床分离株的嵌合复制子中位EC50为0.2~6.6nmol·L-1。SOF与VEL或SOF与VOX组合,以及VEL和VOX组合在复制子细胞内减少HCVRNA浓度均无拮抗作用[1,2,3]。

 

　　2.2.2耐药性①细胞培养内筛查复制子耐药性。SOF对HCVGT-1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a敏感性降低与核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制药发生耐药性取代有关,检查HCV基因型复制子,发现GT-2a、5和6复制子的S282T位点被M289L取代,GT-1~6的S282T位点出现突变取代,SOF的敏感性显著下降,其抑制活性仅为原来的5.6%~50.0%。筛选VEL对HCVGT-1a、1b、2a、3a、4a、5a和6a复制子敏感性下降的突变株,观察到NS5A抑制药在第24,28,30,31,32,58,92和93位的氨基酸取代与复制子突变株有关,GT-1a单一Y93H/N取代和L31V+Y93H/N组合取代,GT-1b的L31V+Y93H组合取代,GT-3a的单一Y93H/S取代以及GT-6的L31V和P32A/L/Q/R单一取代均使VEL敏感性显著下降,其活性仅为原来的1.0%以下;GT-2a复制子发生F28S和Y93H取代,VEL敏感性均显著下降,其活性为原有的1.1%和2.2%;GT-4a复制子有Y93H取代,VEL敏感性显著下降,活性为原来的33.3%;而NS5A组合取代比单一取代的突变株使VEL敏感性下降更显著。在细胞培养内筛选HCVGT-1a、1b、2a、3a、4a、5a和6a对VOX敏感性下降的复制子突变株,NS3耐药性相关联氨基酸取代位点在NS3/4A蛋白酶抑制药第41,156和168位上,GT-1a的A156L/T,GT-1b的A156T/V,GT-2a的A156L/V,GT-3a的A156T/V和GT-4的A156L/T/V的氨基酸取代使VOX敏感性显著下降,其活性仅为原来的1.0%以下,若NS3组合取代将比单一取代使VOX敏感性下降更显著[1,2,3]。

 

　　②临床试验的复制子耐药株。研究代号为POLARIS-1,经NS5A抑制药治疗失败的263例患者接受Vosevi®治疗12周,有2.7%(7/263)未达到SVR12,其中,GT-1a2例,GT-3a4例,GT-4d1例;耐药性分析表明复发6例,病毒学反弹1例,所有病毒学失败的患者都有肝硬化,之前经含SOF的DAA给药方案治疗过;3例服LED+SOF,2例服SOF+VEL,2例服DCV+SOF,其中6例基线NS5A抑制药在30或93位上有与耐药相关的氨基酸取代,所有7例病毒学失败都符合NS5A耐药性相关取代病毒群敏感性1.0%的阈值。2例GT-1a病毒学失败的患者,其中1例在12周治疗期间出现病毒学反弹并与基线NS5A耐药相关Q30T取代有关,病毒学失败与出现NS5A耐药相关L31M和Y93H取代反弹有关联;另1例为病毒基线有NS5A相关耐药Y93N取代和在NS5A上出现低滴度K24R(1.2%)取代及在NS3有V36A(2%)复发。4例GT-3a病毒学失败患者中,1例病毒出现NS5A耐药相关的E92K取代;2例患者复发时病毒基线富含Y93H取代;剩余1例病毒基线有NS5A耐药相关A30K取代,在复发时在NS3上有低滴度的Q41K(2%)、V55A(3%)和R155M(1%)取代。1例GT-4d患者复发时,病毒出现NS5A耐药相关Y93H取代。研究代号为POLARIS-1临床试验,病毒学失败患者中,未出现NS5B核苷酸类似物抑制药与耐药相关的氨基酸取代。研究代号为POLARIS-4临床试验,经不含NS5A抑制药的DAA方案治疗失败的182例患者,接受Vosevi®治疗共12周,有1例0.5%(1/182)患者出现复发,为GT-1a,经耐药性分析,患者在复发时出现NS5A耐药相关M28T取代(7.5%),未观察到NS3/4ANS5A蛋白酶抑制药或核苷酸类似物NS5B抑制药相关取代[1,2,3]。

 

　　③交叉耐药性。在细胞培养内,VOX对绝大多数NS3耐药突变株有抑制活性,能拮抗第1代HCVNS3/4A抑制药的耐药性。此外,VEL对绝大多数NS5A耐药突变株有抑制活性,能拮抗LER和DCV的耐药性,SOF、VEL和VOX对不同作用机制的其他类别的DAAs药物相关取代耐药株有充分地抑制活性,VOX对NS5A和NS5B蛋白酶抑制药的突变耐药株也有充分地抑制活性[1,2,3]。

 

　　2.2.3心脏电生理学3项阳性药莫西沙星400mg对照全程QT试验,分别评价SOF400mg(推荐剂量)、SOF1200mg(3倍推荐剂量)、VEL500mg(5倍推荐剂量)和VOX900mg(9倍推荐剂量)对QTc间期的影响。SOF3倍推荐剂量、VEL5倍推荐剂量和VOX9倍推荐剂量对QTc间期的延长均无临床意义[1,2,3]。

 

　　2.3药动学

 

　　对健康成人受试者和CHC患者评价SOF及其活性代谢物,VEL和VOX在单次服药与多次服药的药动学参数如下。

 

　　2.3.1吸收单次口服Vosevi®,SOF吸收迅速,2.0h达到血浆药物浓度峰值(Cmax),4.0h后GS-331007达到血浆中位Cmax,根据群体药动学分析,HCV感染者服SOF(n=1038)稳态均值AUC0-24和Cmax与变异系数(coefficientofvariation,CV)分别为1665ng·h·mL-1(30.1%)和678ng·mL-1(35.4%),而GS-331007(n=1593)为12834ng·h·mL-1(29.0%)和744ng·mL-1(28.3%),健康受试者与HCV感染者SOF和GS-331007的AUC0-24和Cmax参数相似;单次服VEL后,4h达到中位Cmax,根据群体药动学分析,HCV感染者(n=1595)服VEL稳态均值AUC0-24与CV为4041ng·h·mL-1(48.6%),Cmax与CV为311ng·mL-1(56.1%),血液浓度谷值Ctrough与CV为51ng·mL-1(64.7%),HCV感染者与健康受试者(n=137)比较,AUC0-24和Cmax分别减少41%和39%;单次服VOX后4h,达到中位Cmax,HCV感染者(n=1591)服VOX稳态均值AUC0-24与CV为2577ng·h·mL-1(73.7%),Cmax与CV为192ng·mL-1(85.8%),Ctrough与CV为47ng·mL-1(82.0%),HCV感染者与健康受试者(n=63)比较,AUC0-24和Cmax均升高260%。食物对药动学的影响:Vosevi®或其组分与食物同服,SOF的AUC0-inf和Cmax分别增加64%~144%和9%~76%,代谢物GS-331007的AUC0-24没变化,而Cmax减少19%~35%;VEL分别增加40%~166%和37%~187%;VOX分别增加112%~435%和147%~680%[1,2,3]。

 

　　2.3.2分布SOF与人血浆蛋白结合率与浓度相关,在血浆浓度为1~20μg·mL-1范围内,结合率为61%~65%,单次服SOF400mg,GS-331007的蛋白结合率极少;健康受试者口服14C-SOF400mg,血与血浆放射性比值为约0.7;VEL的血浆蛋白结合率>99%,血浆药物浓度>1.8μg·mL-1,结合率与浓度无关,健康受试者单次口服14C-VEL100mg,血与血浆放射性比值为0.5~0.7;VOX的血浆蛋白结合率约>99%,健康受试者单次口服14C-VOX100mg,血与血浆放射性比值为0.5~0.8[1,2,3]。

 

　　2.3.3代谢SOF绝大多数通过肝脏代谢为有药理活性的核苷酸类似物三磷酸GS-461203,代谢活化途径包括被组织蛋白酶a(cathepsinA,CatA)或羧酸酯酶1(carboxylesterase1,CES1)相继催化水解羧基酯部分,经组氨酸三联核苷酸结合蛋白1(histidinetriadnucleotide-bindingprotein1,HINT1)裂解氨基磷酸酯,再通过嘧啶核苷酸生物合成途径重新磷酸化,所生成的GS-331007若脱磷酸化,自身无法有效地磷酸化,在体外缺乏抗HCV活性,单次口服400mg14C-SOF,代谢物GS-331007全身接触量>90%。VEL是CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的主要底物,单次服14C-VEL100mg,血浆放射性>98%是原形药,人血浆中曾鉴定存在VEL单羟基化和脱甲基的代谢物,但粪中主要成分是原形药。VOX是CYP3A44的主要底物,单次服14C-VOX100mg,血浆放射性约91%是原形药,人血浆中曾鉴定存在羟基化和脱羟基的代谢物,但粪中主要成分是原形药[1,2,3]。

 

　　2.3.4消除单次口服14C-SOF,回收14C的放射性均值>92%总剂量,其中,尿、粪和呼气分别占80%,14%和2.5%,尿中回收代谢物GS-331007为78%,原形药为3.5%,肾清除率是GS-331007主要消除途径,服Vosevi®后,SOF和GS-331007终末端半衰期(t1/2)中位数分别为0.5和29h;单次口服14C-VEL100mg,回收率均值为总剂量的95%,从粪和尿中回收均值分别约为总剂量的94%和0.4%,从粪回收原形药的均值约占服药剂量的77%,其次为5.9%单羟基-VEL和3.0%脱甲基-VEL,胆道排泄是原形药主要消除途径,服Vosevi®后,VEL终末端t1/2中位数为17h;单次口服14C-VOX100mg后,从粪检测放射性均值约占总量的94%,尿中无放射性,原形药是粪中主要成分,均值约占服药剂量的40%,代谢物脱-(甲基环丙基磺酰胺)-VOX为22.1%,此代谢物在肠内再代谢为VOX脱水物,约占7.5%,2种脱-(甲基环丙基磺酰胺)-氧代-VOX代谢物分别为5.4%和3.9%,胆道排泄是VOX主要消除途径,服Vosevi®后,VOX终末端t1/2中位数为37h[1,2,3]。

 

　　2.3.5特殊人群的药动学①儿童患者:尚未确定儿童患者服Vosevi®的动力学;②成年患者(18~85岁),对SOF、GS-331007、VEL或VOX的接触量无临床上相关影响;③肾损伤患者:HCV阴性肾损伤为轻度eGFR=50~<80mL·min-1·(1.73m2)-1、中度eGFR=(30~<50mL·min-1·(1.73m2)-1和严重eGFR<30mL·min-1·(1.73m2)-1受试者,单次服SOF400mg,与正常肾功能者eGFR>80mL·min-1·(1.73m2)-1比较,SOF的AUC0-inf分别增加61%,107%和171%,而GS-331007AUC0-inf分别增加55%,88%和451%。ESRD受试者在血透前1h,SOF和GS-331007AUC0-inf分别比正常受试者增加28%和1280%。血透后1h给药,分别增加60%和2070%,4h血透期间,约去除18%服SOF剂量;HCV阴性有严重肾受损受试者,按Cockcroft-Gault公式计算的eGFR<30mL·min-1·(1.73m2)-1受试者,单次给予VEL100mg或VOX100mg,与健康受试者比较,AUC0−inf分别增加50%和71%;④肝损伤患者:中度和严重肝损伤(Child-PughB级和C级)的HCV感染者连续7d服SOF400mg,与正常肝功能受试者比较,SOF的AUC0-24增加126%和143%,GS-331007的AUC0-24增加18%和9%;代偿性肝硬化(Child-PughA级)对SOF和GS-331007的接触量无临床上相关影响。HCV阴性受试者中度和严重肝损伤(Child-PughB级和C级)患者,单次服VEL100mg,与肝功能正常受试者比较AUCinf相似。肝硬化(Child-PughA)HCV感染者对VEL的接触量无临床上相关影响。中度和严重肝损伤(Child-PughB级和C级)HCV阴性受试者,单次服VOX100mg与正常肝功能受试者比较,AUCinf分别增加299%和500%。肝硬化(Child-PughA级)与无肝硬变受试者比较,VOXAUCinf增加73%[1,2,3]。

 

　　3临床试验

 

　　3.1临床试验概况

 

　　美国GileadSciences,Inc累计开展10批次的临床试验,纳入GT-1~GT-6HCV感染者2460例,其中,Ⅰ期临床试验1批15例,Ⅱ期临床试验4批502例,Ⅲ期临床试验5批1943例。在FDA批准上市之际,除少数临床试验尚在总结整理数据之外,已全部完成临床研究。

 

　　3.1.1临床试验入选标准①慢性HCVGT-1~GT-6感染者,持续≥6个月,筛选期间HCVRNA≥104U·mL-1;②无肝硬化或有代偿性肝硬化;③未经治疗或经以干扰素(IFN)为主的治疗方案治疗过;④愿意签署接受直接抗病毒(DAAs)治疗方案,包括可能不能获得持久病毒应答的文件;⑤筛查期间,实验室检测值均在规定的阀值之内;⑥有生育潜能的女性在与男性伴侣进行性活动时必需使用特定的避孕方法[2,3,4,5]。

 

　　3.1.2临床试验排除标准①目前或之前临床上有重大疾病史或其他内科疾病可能干扰受试者的治疗、疗效评估和遵守协议;②心电图扫描有临床意义的异常;③筛查期间,实验室检测值超出可接受的范围;④非HCV感染的慢性肝脏疾病;目前或之前有临床失代偿肝病史;⑤孕妇或哺乳期妇女;⑥人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)共感染者;⑦长期服用全身免疫抑制药[2,3,4,5]。

 

　　3.1.3临床疗效主要观察指标①停止治疗后12周,受试者SVR12的百分率,时限为治疗后停止12周后,HCVRNA低于LLOQ;SVR12的定义为停止12周后,HCVRNA低于LLOQ,即<15U·mL-1;HCVRNA值用COBASAmpliPrepCOBASTaqMan全自动病毒载量仪(2.0版)检测;②受试者因不良反应永久终止服用SOF/VEL/VOX的比例,时限为12周[2,3,4,5]。

 

　　3.1.4临床疗效次要观察指标①停止治疗后,受试者在第4周和第24周的病毒学应答(SVR4和SVR24)的百分率,时限为治疗后第4和第24周,SVR4和SVR24的定义为停止治疗后第4和第24周的HCVRNA<LLOQ;②受试者HCVRNA<LLOQ的百分率,时限为治疗的第1,2,4,8和12周;③受试者基线HCVRNA的变化值,时限为第1,2,4,8和12周;④受试者病毒学失败的百分率,时限为治疗后24周。失败的定义为:复发,之前治疗期间HCVRNA<LLOQ,此后,HCVRNA≥LLOQ;反弹,治疗时HCVRNA从最低值上升至>1log10U·mL-1;无应答,治疗后保持HCVRNA≥LLOQ[2,3,4,5]。

 

　　3.2临床试验一

 

　　代号POLARIS-1,临床编号NCT02607735,是一项随机、双盲、安慰药对照Ⅲ期临床试验,评价GT-1,2,3,4,5及GT-6无肝硬化或有代偿性肝硬化,之前经含NS5A抑制药治疗失败的HCV感染者,比较接受Vosevi®或安慰药治疗12周的疗效。试验招募520例,入选416例,415例参与临床试验,随机分为安慰药组(n=152),Vosevi®治疗组(n=263),每天服1片,疗程12周[2,3,4,5]。

 

　　3.2.1患者基本情况安慰药组和治疗组基因型:GT-1分别为98.7%(150/152)和57.0%(150/263);GT-1a为77.0%(117/152)和38.4%(101/263);GT-1b为20.4%(31/152)和17.1%(45/263);GT-1其他亚型为1.3%(2/152)和1.5%(4/263);GT-2为0%和1.9%(5/263);GT-3为0%和29.7%(78/263);GT-4为0%和8.4%(22/263);GT-5为0%和0.4%(1/263);GT-6为1.3%(2/152)和2.3(6/263)及未知为0%和0.4%(1/263)。IL-28B基因CC型为17.8%(27/152)和17.9%(47/263);CT型为61.2%(93/152)和62.7%(165/263);TT型为21.1%(32/152)和19.4%(51/263)。肝硬化为33.6%(51/152)和46.0%(121/263)。HCVRNA为(6.3±0.6)和(6.3±0.7)log10U·mL-1;ALT为(74±84)和(89±72)U·L-1。之前接受HCVDAAs治疗情况:NS5A加NS3抑制药,有或无NS5B抑制药为40.8%(62/152)和31.6%(83/263);NS5A加NS5B抑制药为52.6%(80/152)和61.2%(161/263);NS5A抑制药为5.9%(9/152)和6.8%(18/263);NS5B加NS3抑制药为0.7%(1/152)和0%;NS5B抑制药为0%和0.4%(1/263);之前HCV治疗方案数仅一项为67.1%(102/152)和60.8%(160/263);≥2项为32.9%(50/152)和39.2%(103/263)。近期HCV治疗效果:无应答为6.6%(10/152)和7.6%(20/263);反弹为82.2%(125/152)和85.2%(224/263);其他事件为11.2%(17/152)和7.2%(19/263)[2,3,4,5]。

 

　　3.2.2治疗期间及治疗后的应答率(HCVRNA<15U·mL-1)安慰药组在任何时间点无1例达到HCVRNA<15U·mL-1。治疗组在第2周为56.7%(149/263),第4周为92.4%(243/263),第8周为100%(263/263),第12周为100%(263/263),治疗结束后第4周SVR4应答率为97.7%(257/263),治疗结束后第12周SVR12持久应答率:任何基因型为96.2%(253/263),GT-1a为96.0%(97/101),GT-1b为100%(45/45),GT-1为97.3%(146/150),GT-2为100%(5/5),GT-3为94.9%(74/78),GT-4为90.9%(20/22),GT-5为100%(1/1),GT-6为100%(6/6),基因型不明为100%(1/1);治疗过程病毒学失败总病例数占0.4%(1/263),是GT-1a;治疗结束后病毒学反弹病例总数占2.3%(6/261),分别为GT-1a为1.0%(1/100),GT-3为5.1%(4/78),GT-4为4.8%(1/21);因不良反应停止治疗、失访和撤回同意书等事件总病例数占1.1%(3/263),其中,GT-1a为2.0%(2/101),GT-4为4.5%(1/22)[2,3,4,5]。

 

　　3.3临床试验二

 

　　代号POLARIS-4,临床编号NCT02639247,是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验,评价无肝硬化或有代偿性肝硬化的GT-1,2,3和GT-4HCV感染者,之前经NS3/4A蛋白酶抑制药,不含NS5A抑制药的DAAs治疗失败后服接受Vosevi®12周与服SOF/VEL复方片12周的疗效比较。招募397例,入选333例,随机分为Vosevi®(n=182,简称治疗组)和SOF/VEL复方片组(n=151,简称对照组),均每天服1片,疗程12周[2,3,4,5]。

 

　　3.3.1患者基本情况治疗组和对照组基因型:GT-1分别为42.9%(78/182)和43.7%(66/151);GT-1a为29.7%(54/182)和29.1%(44/151);GT-1b为13.2%(24/182)和14.6%(22/151);GT-217.0%(31/182)和21.9%(33/151);GT-329.7%(54/182)和34.4%(52/151);GT-410.4%(19/182)和0%。IL28B基因CC型为18.1%(33/182)和19.2%(29/151);CT型为58.8%(107/182)和62.9%(95/151);TT型为23.1%(42/182)和17.9%(27/151)。肝硬化为46.2%(84/182)和45.7%(69/151)。HCVRNA为(6.3±0.6)和(6.3±0.7)log10U·mL-1;ALT为(84±65)和(85±68)U·L-1。之前接受HCVDAAs治疗情况:NS5B抑制药加NS3抑制药为25.3%(46/182)和25.2%(38/151);NS5B抑制药为73.6%(134/182)和72.2%(109/151);NS3抑制药为1.1%(2/182)和2.0%(3/151)。之前HCV治疗方案数仅一项为61.0%(111/182)和60.3%(91/151);≥2项为39.0%(71/182)和39.7%(60/151)。近期HCV治疗效果:无应答为3.8%(7/182)和7.9%(12/151);反弹为94.0%(171/182)和86.8%(131/151);其他事件为2.2%(4/182)和5.3%(8/151)[2,3,4,5]。

 

　　3.3.2治疗期间及治疗后的应答率(HCVRNA<15U·mL-1)治疗组(n=182),对照组(n=151),治疗第2周分别为62.6%(114/182)和56.3%(85/151);第4周为88.5%(161/182)和90.7%(137/151);第8周为100%(182/182)和98.7%(149/151);第12周为98.9%(180/182)和98.7%(149/151);治疗结束后第4周SVR4应答率为98.4%(179/182)和91.4%(138/151),治疗结束后第12周SVR12持久应答率:任何基因型分别为97.8%(178/182)和90.1%(136/151),其中,GT-1a为98.1%(53/54)和88.6%(39/44),GT-1b为95.8%(23/24)和95.5%(21/22);GT-2为100%(31/31)和97.0%(32/33);GT-3为96.3%(52/54)和84.6%(44/52);GT-4为100%(19/19)和0%。治疗过程病毒学复发为0%和0.7%(1/151),治疗结束后病毒学反弹为0.5%(1/182)和9.3%(14/150),失联为1.1%(2/182)和0%,死亡为0.5%(1/182)和0%[2,3,4,5]。

 

　　4不良反应

 

　　4.1临床试验发生不良反应概况

 

　　4.2研究代号为POLARIS-1的不良反应

 

　　安慰药(n=152),Vosevi®治疗组(n=263),发生任何不良反应事件分别为70.4%和78.3%,因不良反应停止治疗分别为2.0%和0.4%,严重不良反应分别为4.6%和1.9%,死亡均为0%。≥5%的不良反应,如:头痛分别为17.1%和25.1%;疲乏分别为19.7%和21.3%;腹泻分别为12.5%和17.9%;恶心分别为7.9%和14.1%;虚弱分别为5.9%和7.6%;失眠分别为5.3%和7.2%;眩晕分别为9.2%和4.2%;背痛分别为5.3%和4.2%;关节痛分别为5.3%和3.0%;腹痛分别为2.0%和2.7%;烦躁分别为2.6%和2.7%。实验室检测异常:血红蛋白水平<100g·L-1分别为0.7%和0.8%;淋巴细胞计数<500·(mm3)-1分别为1.3%和0%;中性粒细胞计数<750·(mm3)-1分别为0%和0.4%;凝血酶原时间国际标准化比值(INR)>1.5倍正常值上限(upperlimitofnormalvalue,ULN)分别为1.3%和0%;ALT>5倍ULN分别为2.0%和0%;AST>5倍ULN分别为4.6%和0.8%;肌酸激酶浓度≥10倍ULN分别为1.3%和1.1%;血糖浓度>2.5g·L-1分别为4.6%和1.5%;脂肪酶浓度>3倍ULN分别为2.6%和2.3%;总胆红素浓度>2.5倍ULN分别为0%和0.4%[2,3,4,5]。

 

　　4.3研究代号为POLARIS-4的不良反应

 

　　Vosevi®治疗组(n=182),服SOF/VEL对照组(n=151)。发生任何不良反应事件分别为76.9%和73.5%,因不良反应停止治疗分别为0%和0.7%,严重不良反应分别为2.2%和2.6%,死亡分别为0.5%和0%。≥5%的不良反应,如:头痛分别为27.5%和28.5%;疲乏分别为23.6%和28.5%;腹泻分别为19.8%和4.6%;恶心分别为12.1%和7.9%;虚弱分别为5.5%和6.0%;失眠分别为6.6%和2.0%;眩晕分别为4.9%和1.3%;背痛分别为6.6%和5.3%;关节痛分别为4.9%和2.6%;腹痛分别为1.6%和6.0%;烦躁分别为2.2%和5.3%。

 

　　实验室检测异常:血红蛋白水平<100g·L-1分别为11%和0.7%;淋巴细胞计数<500·(mm3)-1分别为0.5%和0.7%;中性粒细胞计数<750·(mm3)-1分别为0%和1.3%。血小板计数<50000个·(mm3)-1分别为1.6%和1.3%;凝血酶原时间INR>1.5倍ULN分别为0%和0.7%;ALT>5倍ULN分别为0.5%和0%;肌酸激酶浓度≥10倍ULN分别为0.5%和0%;血糖浓度>2.5g·L-1分别为2.2%和2.0%;脂肪酶浓度>3倍ULN分别为1.6%和0.7%[2,3,4,5]。

 

　　5适应证

 

　　Vosevi®复方片适用于成人无肝硬化或有代偿的肝硬化(Child-PughA)的CHC感染者,包括GT-1,2,3,4,5或GT-6感染者和曾用含HCVNS5A抑制药的HCV方案治疗失败及GT-1a或GT-3感染者,曾用含SOF而无NS5A抑制药治疗方案治疗失败的患者。但对于成人GT-1b,2,4,5或GT-6感染者,曾用含SOF而无NS5A抑制药治疗方案治疗过并未显示Vosevi®比SOF/VEL联用治疗有附加治疗效益[1,2,3]。

 

　　6剂量和服法

 

　　6.1剂型与规格

 

　　Vosevi®为胶囊型的薄膜包衣片,每片含SOF400mg,VEL100mg和VOX100mg[1,2,3]。

 

　　6.2服法

 

　　开始服Vosevi®复方片前,应检测所有患者当前或先前HBV感染的证据,包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和核心抗体(抗-HBc)的测试结果[1,2,3]。

 

　　6.3推荐剂量与用法

 

　　6.3.1未经治疗的成人GT-1~GT-6HCV患者每天1次,口服Vosevi®1片,可与食物同服,疗程8周[1,2,3]。

 

　　6.3.2GT-1~GT-6CHC感染者之前经DCV、依巴司韦(elbasvir,EBR)、LED、奥比他韦(ombitasvir,OMB)和VEL等NS5A抑制药治疗过病毒学失败的患者,疗程12周[1,2,3]。

 

　　6.3.3GT-1a或GT-3CHC感染者之前经包括SOF治疗,含或不含pegJFN-α/RBV、RBV和西米普韦(simeprevir,SMV),波西普韦(boceprevir,BCV)和替拉普韦(telaprevir,TLV)等HCVNS3/4A蛋白酶抑制药合用,但不含NS5A抑制药,治疗病毒学失败的患者,疗程12周[1,2,3]。

 

　　6.3.4严重肾损伤和终末期肾病患者不推荐严重肾损伤和终末期肾病患者用药,严重肾损伤,eGFR<30mL·min-1·(1.73m2)-1和ESRD患者对SOF主要代谢物的接触量已高达20倍[1,2,3]。

 

　　6.3.5中度或严重肝损伤患者不推荐中度或严重肝损伤患者(Child-PughB级或C级)用药,这些患者对VOX有较高的接触量[1,2,3]。

 

　　7用药注意事项与警示

 

　　7.1HCV与HBV共感染患者有促HBV重激活的风险

 

　　曾报道HCV/HBV共感染患者在进行或已完成HCVDAAs治疗,而未同时接受抗HBV治疗,将引起HBV重激活,某些病例出现暴发性肝炎、肝衰竭或死亡。HBsAg阳性及有证据表明HBV感染血清病毒学已清除的患者(即:HBsAg阴转及抗-HBc阳性),在接受某些免疫抑制药或化疗药治疗也会激发HBV重感染。其特征是HBV复制急剧增加,表现为血清HBVDNA水平迅速上升,已清除的HBV感染可能发生再现HBsAg阳性。HBV复制再活化,可能伴随肝炎症状出现,如:转氨酶升高,严重病例胆红素水平也增加,可能发生肝衰竭和死亡。开始服Vosevi®复方片前,应检查所有患者HBV感染情况,包括HBsAg和抗-HBc的测试结果。患者如有血清学HBV感染,应在Vosevi®复方片治疗期间和治疗后随访,监测是否有临床和实验室肝炎复发或HBV重激活的征兆[1,2,3]。

 

　　7.2与胺碘酮同服可能出现严重症状性心动过缓

 

　　曾报道胺碘酮与含SOF的药物同时服用,出现症状性心动过缓,需用起搏器干预;1例患者在服LED/SOF复方药(Harvoni®)时,同时服胺碘酮,出现致命性心脏骤停。心动过缓一般发生在几小时至几天内。患者服β阻断药或有潜在的心脏并发症和(或)晚期肝病将增加心动过缓的风险性。不推荐胺碘酮与Vosevi®同时服药。对胺碘酮无其他可替代选择的患者,在同时服Vosevi®的患者应提醒存在可能出现症状性心动过缓的风险,若住院治疗,最初48h必需进行心脏监视,门诊治疗患者在治疗的最初2周应每天自行监测心率。胺碘酮的半衰期较长,即使患者开始服Vosevi®前已终止服胺碘酮,也应进行心脏监视。心动过缓的症状包括接近晕厥或晕厥,眩晕、乏力、虚弱、过度劳累、气短、胸痛或幻觉等,若出现上述心动过缓的体征或症状,应立即咨询医生[1,2,3]。

 

　　7.3与P-糖蛋白诱导药和(或)中度至强效CYP诱导药同服将降低Vosevi®疗效

 

　　圣约翰草、卡马西平等P-糖蛋白诱导药和(或)中度至强效CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4诱导药能显著地降低SOF、VEL和(或)VOX的血浆浓度,从而削弱Vosevi®疗效。不推荐这些药物与Vosevi®同时使用。

 

　　7.4妊娠妇女

 

　　尚无适当数据确定Vosevi®是否对妊娠妇女存在风险。动物生殖研究中,Vosevi®的组分在妊娠小鼠、大鼠和兔的器官形成期间,尚无证据表明接触Vosevi®高于RHD的3种组分会发生潜在的风险,VEL的全身接触量(AUC),小鼠约23倍RHD,大鼠约4倍RHD,兔约0.5倍RHD,VOX在大鼠和兔的接触量分别约为RHD的141和4倍,SOF及其代谢物GS331007在大鼠和兔的接触量分别约为6倍和16倍RHD,均未观察到胚胎发育不良的结果。大鼠围产期发育研究,Vosevi®的3种组分,按AUC估算,SOF及其代谢物GS-331007对孕母鼠全身接触量约7倍RHD,VEL约3倍RHD,VOX约238倍RHD,对子代的发育无影响。妊娠大鼠的第6~18天和孕兔妊娠的第6~19天,分别喂饲SOF500和300mg·kg-1·d-1及孕大鼠从妊娠第6天至产后第20天喂饲SOF500mg·kg-1·d-1。未观察到大鼠和兔对胚胎-胎仔或围产期孕大鼠的发育有显著影响。上述SOF及循环中主要代谢物GS-331007的全身接触量分别约为6倍和16倍RHD。分别给妊娠小鼠、大鼠和兔从妊娠第6~15天、第6~17天和第7~20天喂饲VEL1000、200和300mg·kg-1·d-1,及给予大鼠在妊娠第6天至产后第20天,喂饲VEL200mg·kg-1。均未观察到小鼠、大鼠和兔对胚胎-胎仔或大鼠围产期发育显著影响。妊娠期间小鼠、大鼠和兔全身VEL接触量分别约为23.4和0.5倍RHD。给妊娠大鼠和兔于妊娠第6~17天和第7~9天,分别喂饲VOX100和600mg·kg-1·d-1,从妊娠天第6~17天和第7~19天及给大鼠于妊娠的第6天至产后第20天,喂饲VOX100mg·kg-1,未观察大鼠和兔或围产期大鼠对胚胎-胎仔发育显著影响。VOX全身接触量约为141倍和4倍RHD[1,2,3]。

 

　　7.5哺乳期妇女

 

　　尚不清楚Vosevi®的组分及其代谢物是否存在于人乳汁中,是否影响人乳汁的产生或对哺乳喂养婴儿的影响。给哺乳大鼠喂饲Vosevi®,乳汁中检测到SOF的代谢物GS331007和VEL,而在哺乳幼崽血浆中检测到VOX,可能是乳汁中存在VOX。哺乳大鼠幼崽未观察到药物的任何显著影响。是否哺乳喂养婴幼儿,应全面权衡对婴幼儿发育和健康的获益与母亲对Vosevi®的临床需求以及婴幼儿来自Vosevi®或母体任何潜在不良影响的利弊。动物实验数据表明:给大鼠喂饲SOF最高测试剂量,未观察到对哺乳幼崽生长或发育有显著影响。按AUC估算,母鼠代谢物GS-331007的全身接触量约为7倍RHD,哺乳10d,幼崽的接触量约为母鼠的2%。一项哺乳研究,在母鼠哺乳2d后,单次喂饲SOF20mg·kg-1,给药后1h,乳汁中GS-331007浓度约为母体血浆浓度的10%。给母鼠喂饲VEL最高测试量,其全身接触量约为3倍RHD。给哺乳母大鼠单次喂VEL30mg·kg-1,乳汁中VEL浓度约为母体血浆浓度的173%,哺乳10d时,幼崽全身接触量约为母体的4%。给母鼠喂饲VOX最高测试量,其全身接触量约为238倍RHD,哺乳10d,幼崽的接触量约为母体的58%[1,2,3]。

 

　　7.6儿科用药

 

　　尚未在儿童患者中确定Vosevi®的安全性和有效性[1,2,3]。

 

　　7.7老年患者用药

 

　　在代号为POLARIS-1和POLARIS-4的Ⅲ期临床试验中,年龄≥65岁有74例,占总病例数的17.0%,与年轻受试者比较,未观察到安全性或有效性有总体差别,但不排除某些老年个体有较大敏感性,老年患者用药不必调整剂量[1,2,3]。

 

　　7.8肾损伤患者用药

 

　　轻度或中度肾损伤患者无需调整剂量。尚未确定严重肾损伤[eGFR≤30mL·min-1·(1.73m2)-1]或需血液透析的终末期肾脏病患者服用Vosevi®的安全性和有效性。严重肾损伤或终末期肾脏病患者对SOF代谢物的接触较高达近20倍,不推荐用药[1,2,3]。

 

　　7.9肝损伤患者用药

 

　　轻度肝损伤患者(Child-PughA)不必调整Vosevi®剂量。中度或严重肝损伤(Child-PughB级或C级)患者对VOX的接触量比非HCV感染受试者高6倍。尚未确定中度或严重肝损伤患者的安全性和有效性,不推荐用药[1,2,3]。

 

　　8知识产权状态与国内外研究进展

 

　　美国FDA给GileadSciences公司排他保护期至2022年7月18日。GileadSciences公司所申请的Vosevi®复方片美国专利US9296782和US9655944已授权。专利期至2034年7月17日期满,相应的中国专利CN104540832也已授权,至2033年7月2日专利期满,分案申请专利CN106117309在实审中,Vosevi®含3种抗HCV药,SOF品种专利US8334270、US8580765、US8735372、US7964580、US9085573、US9085573和US9585906已授权,专利期于2028年3月21日至2029年3月26日期满,相应中国专利未获授权。制备工艺专利US8618076、US8633309和US9284342美国已授权,专利期于2029年3月26日至2030年12月11日期满,相应中国专利CN102459299于2030年5月20日期满;与RBV组合物专利US8889159和US9549941美国已授权,专利期至2029年3月26日期满,相应中国专利与CN104039319在实审中。VEL的品种专利,US8575135,US8940718和US8921341在美国已授权,至2033年11月5日期满,相应中国专利CN103328480于2032年11月16日期满。VOX未单独申请品种,其专利保护包含在Vosevi®复方片中。笔者尚未查阅到研发公司向国家食品药品监督管理总局提交Vosevi®复方片及VEL和VOX制剂的进口注册证信息,Vosevi®复方片的3个组分之一,SOF由GileadSciences公司申请进口注册证于2017年9月20日获准进口,药品名称为索磷布韦片,中文商品名索华迪,注册证有效期至2022年9月19日。国内有近20家药企分别以索非布韦和索氟布韦申请原料药、片剂和胶囊的临床验证,均在审理中。

 

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