治疗慢性丙型肝炎全口服四组分合剂——Viekira PakTM

陈本川编译

(抗病毒药物湖北省重点实验室，武汉430205)

医药导报2015，34（7）：986，Ⅰ～Ⅳ

摘要：Viekira PakTM由美国AbbVïe制药公司研发，先后获得美国食品药品管理局和欧洲医药管理局加速审批资格,分别于2014年12月19日和2015年1月16日上市，是第一种治疗基因1型慢性丙型肝炎全口服含有4种组分的合剂，该合剂是3种固定剂量的药物奥比他韦（ombitasvir)、帕利普韦（paritaprevir)和利托那韦（ritonavir)的复方片剂，外加 达沙布韦（dasabuvir)片剂的组合包装，商品名分别为Viekira Pak™、Viekirax™和Exviera™。该合剂无需联用注射干扰素，可单用或与其他抗丙型肝炎病毒口服药物如利巴韦林联合使用。该文对Viekira PakTM的非临床药理毒理学、药效学与药动学，临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。 

关键词：Viekira PakTM；奥比他韦；帕利普韦；利托那韦;达沙布韦;肝炎，丙型,慢性

文章编号： 1004 -0781 (2015) 07 -0986 -06

文献标识码：A

中图分类号：R978.7

Viekira PakTM由美国AbbVïe制药公司研发，是第一种治疗基因1型慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C, CHC)全口服含有4种组分的合剂，先后获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)和欧洲医药管理局（The European Medicines Agency, EMA) 加速审批资格,分别于2014年12月19日和2015年1 月16日被批准上市，该药在美国的商品名为 Viekira PakTM。该合剂是美国FDA批准的第11个突破性治疗药物,含有3种固定剂量的药物,分别为抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV) NS5A 蛋白酶抑制药ombitasvir (暂译名奥比他韦，代号：ABT-267)、HCV NS3/4A蛋白酶抑制药paritaprevir (暂译名帕利普韦，代号:ABT-450)和细胞色素P450 3A4抑制药利托那韦 (ritonavir, RTV)的复方片剂，该药在欧洲的商品名为 Viekirax™, 外加HCV NS5B聚合酶抑制药dasabuvir (暂译名达沙布韦，代号：ABT-333,EMA的商品名为 Exviera™ )的片剂组合包装。除RTV于1996年3月1 日在美国上市，作为人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV)蛋白酶的增强剂，单用或与其他抗HIV药物组成复方制剂，广泛用于治疗艾滋 病联合用药的重要组分之外，其他3种药物均未单独批准临床使用，这4种组分都是第一次用于治疗 CHC。Viekira PakTM无需联用注射干扰素，可单用或与其他抗HCV 口服药物，如利巴韦林（ribavirin, RBV)联合使用。

1.非临床药理毒理学

1.1抗病毒活性：在HCV复制子细胞培养液中， RTV是一种强CYP3A抑制药，无直接抗病毒作用，但在细胞培养液和动物及人体内能协同增强HCV蛋白酶抑制药的活性。Viekira PakTM的3种有抗HCV药的 活性如下。

1.1.1 奥比他韦在HCV复制子细胞培养液内,对基因la型H77和1b型Con1病毒株的半数有效剂量(50% effective dose,EC50)分别为 14.1 和5.0 pmol • L-1;对未经治疗的HCV基因1a和1b型患者分离出含NS5A基因复制子的中位EC50分别为0.68pmol•L-1(n=11,范围（0.35～0.88 pmol•L-1)和0.94 pmol•L-1(n =11,0.74～1.5 pmol•L-1)。而对于HCV单一基因 2a,2b,3a,4a,5a和6a亚型构建的嵌合复制子的EC50分别为12,4.3,19，1.7，3.2和366 pmol•L-1。

1.1.2 帕利普韦在HCV复制子细胞培养液内，对基因1a型H77和1b型Con1病毒株的EC50分别为 1.0和0.21n mol•L-1;对于未经治疗的HCV基因1a和1b型患者分离出含NS3基因复制子的中位EC50分别为 0.68 n mol•L-1(n=11，范围0.43～0.87 nmol•L-1)和 0.06 nmol•L-1(n=9,0.03～0.09 nmol•L-1)。对HCV基因2a型JFH4病毒株复制子的EC50为5.3nmol•L-1;从单一基因3a、4a和6a亚 型分离的NS3病毒株复制子的EC50分别为19.0,0.09和0.68nmol•L 1。

1.1.3 达沙布韦在HCV复制子细胞培养液内,对基因1a型H77和1b型Conl病毒株的EC50分别为7.7和nmol • L'1。对于未经治疗的HCV基因1a和1b型 患者分离的含NS5B基因复制子的中位ECW分别为7.7和1.8nmol·L-1。对于未经治疗的HCV 基因1a和1b型患者分离的含NS5B基因复制子的中位EC50分别为0.6 nmol·L-1 (n=11，范围0.4～2.1nmol·L-1)和0.3nmol·L-1(n=10，( n = 11，范围0.4～2.1nmol·L-1-1 ) 

1.1.4 联合抗病毒活性在HCV基因1型复制子细胞培养液试验中，奥比他韦、帕利普韦、达沙布韦和RTV的配对组合,其抗病毒活性并无相互拮抗作用。

1.2 耐药性

1.2.1 细胞培养内HCV基因1a和1b型复制子接触奥比他韦、帕利普韦、达沙布韦分别在NS5A、NS3或 NS5B中出现带有耐药性的氨基酸取代复制子。所选择的细胞培养基或在Ⅱb和Ⅲ期临床试验中已确定在NS5A、NS3或NS5B中具有基因1a或1b型复制子表型特征的氨基酸取代耐药株。

1.2.1.1 奥比他韦在HCV基因1a型复制子NS5A氨基酸单取代M28T/V、Q30E/R、L31V、H58D和Y93C/H/L/N耐药株，降低其抗病毒活性至原来的0.0015%～1.7%;对于基因1b型复制子，NS5A氨基酸单取代L28T、L31F/V和Y93H耐药株，降低其活性至原来的12.5%～15%。若HCV基因1a型或 HCV基因1b型对奥比他韦相关的耐药复制子组合， 将进一步降低其活性。

1.2.1.2 帕利普韦在HCV基因1a型复制子NS3氨基酸单取代F43L、R155G/K/S、D168A/E/F/H/N/V/Y和A156T耐药株，降低其抗病毒活性至原来的0.46%～14.3%;基因1a型复制子中有NS3氨基酸 Q80K取代耐药株，降低其抗病毒活性至原来的33.3%。若V36M、Y56H或E357K氨基酸取代耐药株 与R155K或D168耐药株组合也将降低其活性，相当 于基因1a型复制子单个氨基酸R155K或D168取代 耐药株相加，其活性为原来的14.3%～50.0%。而基因1b型复制子单个NS3氨基酸A156T和D168A/H/V取代耐药株，降低抗病毒活性至原来的0.6%～14.3%;Y56H与D168氨基酸取代耐药株的组合，降低活性相当于基因1b型复制子单个氨基酸D168取代耐药株的叠加，为原来活性的3.8%～6.2%。

1.2.1.3 达沙布韦在HCV基因1a型复制子NS5B单个氨基酸 C316Y、M414I/T、E446K/Q、Y448C/H、 A553T、G554S、S556G/R和Y561H 取代的耐药株,降低其抗病毒活性至原来活性的0.07%～12.8%；若基因1b型复制子NS5B单个氨基酸C316H/N/Y、S368T、N411S、M414I/T、Y448C/H、A553V、S556G 和 D559G取代耐药株，降低其活性至原来的0.07%-12.5%。

1.2.2 临床分离株在Ⅱb期和Ⅲ期临床试验中，治疗方案含有奥比他韦、帕利普韦和达沙布韦3种抗HCV药物,加或不加服RBV,治疗12或24周。有64例治疗后出现病毒学失败的患者,其中20例无病毒学应答，4例为复发者，对此进行耐药性汇总分析。从中观察到在HCV的NS5A、NS3或NS5B出现氨基酸取代耐药病毒株。HCV基因1a型患者为52.6% (30/57), HCV 基因1b 型患者为16.7% (1/6)。

1.2.3 交叉耐药性按药物类别划分，预期会在NS5A抑制药、NS3/4A蛋白酶抑制药和非核苷NS5B变构位点区（palm)抑制药中出现交叉耐药性。HCV复制子含有单一NS5B S282T氨基酸取代耐药株与核苷核、苷酸类似物产生耐药性有密切相关,但达沙布韦保持对此位点氨基酸取代的耐药株有充分的活性。在Viekira PakTM的临床试验中，没有出现患者经治疗失败后有与核苷、核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制药产生耐药性有关。

1.3 致癌、致变和对生殖能力的影响

1.3.1 致癌、致变性

1.3.1.1奥比他韦  奥比他韦在一项为期6个月的转基因小鼠试验中，给予最高测试剂量150 mg•kg'1•d_1, 无致癌作用。大鼠致癌性正在试验中。体内外试验,包括细菌致突变、人外周血淋巴细胞染色体畸变和小鼠体内微核实验,奥比他韦及其在人体的代谢物M29和M36 都没有遗传毒性。

1.3.1.2 帕利普韦和RTV  帕利普韦和RTV联用，在6个月转基因小鼠实验中，给予帕利普韦300 mg • kg'1•d-1和RTV30 mg•kg'1•d-1 最高测试剂量,两者均无致癌性。大鼠分别给予同样的最高测试剂量，为期2年，接触帕利普韦剂量约高于人用150mg的9倍,两者也没有致癌性。帕利普韦在细菌 突变试验呈阴性,但在人淋巴细胞体外染色体畸变试验和两项大鼠骨髓微核和大鼠肝脏单细胞凝胶电泳试验（Comet试验）,帕利普韦均呈阳性。

1.3.1.3达沙布韦  达沙布韦在6个月转基因小鼠实验,给予2000mg•kg-1•d-1最高测试剂量，没有致 癌性。大鼠致癌性正在实验中。体内外试验,包括细菌致突变、人外周血淋巴细胞染色体畸变和大鼠体内微核实验,均没有遗传毒性。

1.3.1.4  Viekira Pak™与RBV联用其致癌和致突变与RBV有关。

1.3.2 对生殖能力的影响  给予小鼠奥比他韦200 mg•kg-1•d_1最高测试剂量，该剂量相当于人用临床推荐剂量25倍的药物接触量,对胚胎-胎仔生存能力或对小鼠的生育力没有影响。帕利普韦和RTV联用,分别给予大鼠帕利普韦300mg•kg-1•d-1和30mg•kg-1•d-1最高测试剂量，两者对胚胎-胎仔生存能力或对大鼠生育力均没有影响。帕利普韦的剂量相当于人用推荐临床剂量2～5倍的接触量。给予大鼠达沙布韦最高测试剂量800mg•kg-1•d-1,此剂量相当于人用推荐临床剂量33倍的接触量,对胚胎-胎仔生存能力或对小鼠的生育力没有影响。Viekira PakTM与RBV联用对生育力的影响与RBV有密切相关。

2.药效学和药动学 

2.1药效学

2.1.1 作用机制 Viekira PakTM包含3种抗HCV药 物，有明显不同的作用机制，均直接抑制HCV生命周期各个靶点的多个步骤。RTV无抗HCV活性，但能提高帕利普韦和Viekira Pak™中药物血药浓度的峰值和谷值。奥比他韦是病毒RNA复制和病毒颗粒装配所必需的HCV NS5A蛋白酶抑制药。帕利普韦是 HCV NS3/4A蛋白酶抑制药,也是对HCV编码多聚蛋白水解裂解为成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B蛋白所需要的抑制药和病毒复制所必需的HCV NS3/4A蛋白酶抑制药。生化试验中，显示抑制重组 HCV基因1a和1b型NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性,其IC50分别为0.18和0.43 nmol•L-1 ;抑制基因2a、2b、3a和4a亚型单一分离株的NS3/4A酶活性， IC50值分别为 2.4,

6.3,14.5 和0.16 nmol•L-1。达沙布韦是病毒基因组复制所必需的NS5B基因编码HCV RNA聚合酶的非核苷抑制药。生化试验中，显示抑制基因1a和1b型NS5B聚合酶的中位IC50值分别为2.8nmol •L-1(n=3,范围 2.4～4.2nmol•L-1)和3.7nmol•L-1(n=4, 2.2～10.7nmol•L-1)。对HCV基因2a、2b、3a和4a亚型NS5B聚合酶抑制活性已降低，IC50为0.9～>20μmol•L-1。

2.1.2心脏电生理学  在一项随机、双盲、安慰药和阳性药莫西沙星（moxifloxacin,400mg)对照试验，纳入60例健康受试者，进行四向交叉研究,评价Viekira PakTM对QT间期的影响。当药物浓度分别是帕利普韦、奥比他韦和达沙布韦组合治疗浓度约6,1.8和2倍时,不延长QTc间期至临床上有任何相关意义。

2.2药动学

2.2.1吸收 口服Viekira PakTM后，4组分（Tmax)均数4～5h,奥比他韦和达沙布韦接触量的增加与剂量成正比、帕利普韦和RTV按触量的增长大于剂量增加的正比例。奥比他韦和达沙布韦体内积蓄较小,而帕利普韦和RTV的积蓄达1.5～2.0倍。给药后约12d达到稳态。达沙布韦绝对生物利用度约70%。未对奥比他韦、帕利普韦和RTV绝对生物利用度进行评价。HCV感染者服用Viekira PakTM后，根据群体药动学分析，奥比他韦、帕利普韦和RTV的中位稳态AUC0-24分别是1 000,2 220 和 6 180ng•h•mL-1,而达沙布韦中位稳态AUC0-24为3 240ng•h•mL-1;奥比他韦、帕利普韦、RTV和达沙布韦中位稳态Cmax分别是68,262,682和667ng•mL-1。

2.2.1.1食物对吸收的影响  空腹及进食中等脂肪餐(约600kcal,脂肪热量20%～30%),奥比他韦、帕利普韦、RTV和达沙布韦AUC分别增加82%,211%,49%和30%。进食高脂肪餐（约3 762 kJ,60%热量）与空腹比较,AUC分别增加76%,180%,44%和22%。

2.2.1.2血浆蛋白结合率  奥比他韦在血药浓度为 0.09～9μg•mL-1时，蛋白结合率约99.9% ,血与血浆浓度均数比值0.49。表观分布容积（V/F)为50.1L。帕利普韦在血药浓度为0.08～8μg•mL-1时,蛋白结合率97.0%～98. 6% ,血与血浆浓度比值 0.7。V/F为16.7L。RTV在血药浓度 0.007～ 22μg•mL-1时,蛋白结合率>99% ,血与血浆浓度比值0.6。V/F为21.5 L。达沙布韦在血药浓度为 0.05～5μg•mL-1时，其蛋白结合率>99.5%,血与血浆浓度均数比值为0.7。V/F为396L。

2.2.2代谢  奥比他韦主要经酰胺水解,接着被氧化代谢；帕利普韦主要通过CYP3A4代谢，由CYP3A5代谢途径较少;RTV主要经CYP3A代谢，由CYP2D6代谢途径较少；达沙布韦主要经CYP2C8代谢，由CYP3A5代谢途径较少。

2.2.3消除  单次给予14C奥比他韦，粪中回收约90.2%放射性物质，尿中仅1.91%;未变化的原形药 占粪中放射性的87.8% ,尿中仅0.03%;平均消除半衰期21～25 h。单次给予14C帕利普韦，并与RTV 100 mg同服，粪中回收的放射性约88% ,尿中仅8.8%;未变化的原形药占粪中放射性的1.1% ,尿中仅为0.05%;血浆半衰期约5.5 h。同时给予RTV与奥比他韦和帕利普韦,RTV的平均清除半衰期约4 h。 单次给予14C RTV口服溶液600 mg,粪中回收86.4%的放射性物质，尿排泄量为11.3%。单次给予14C4达沙布韦，粪中回收约94.4%的放射性物质，尿中仅0.03% ;平均消除半衰期5.5 ～6.0 h。

3. 临床研究

3.1 临床试验概况  共进行6项随机、多中心临床试验研究,纳入2 308例基因1型CHC患者,评价Viekira Pak™的疗效和安全性,其中有一项试验,患者有肝硬化或轻度（Child-Pugh A)肝受损。

3.2 SAPPHIRE-1 和 SAPPHIRE-Ⅱ 试验［2-3］两项临床试验分别纳入631例和394例HCV基因1a和1b型无肝硬化成年患者,进行随机、双盲、多中心、安慰药对照研究,SAPPHIRE-I试验为未经治疗的患者，SAPPHIRE-Ⅱ试验为曾接受聚乙二醇干扰素和RBV治疗后,复发或有部分病毒学应答及无应答的患者。均按3:1接受Viekira PakTM 1片，并根据体质量加服RBV(A组）或安慰剂（B组）,治疗12周，主要终点是治疗结束后病毒学持续应答率（SVR)。SAPPHIRE-I组 SVR为 95.3% ,95% CI = 93.0%～97.6%);经修正意向治疗分析结果，治疗结束后12周，SVR为96.2%

(455/473),95% CI =94.5%～97.9% ,其中，基因1a型为95.3% (307/322) ,95% CI = 93.0%～97.6% ,基因1b型为98.0%(148/151),95% CI=95.8%～100%。而SAPPHIRE-Ⅱ试验，用药组（A组，n= 297),安慰剂组（B组，n=97)。所有病例的SVR为 96.3% (286/297),95%CI =94.2%～98.1%。其中，基因1a型的SVR为96.0%(166/173),95%CI =93.0% ～98.9%;基因1b型的SVR为96.7% (119/123), 95%CI=93.6%～99.9%。对于此前复发病例的SVR为95.3% (82/86);有部分应答的病例为100% (65/ 65);完全无应答的病例为95.2% (139/146)。

3.3  PEARL-Ⅱ, PEARL-Ⅲ和PEARL-Ⅳ试验[4-5]]    3项临床试验,分别纳入186,419和305例HCV基因1b 型,无肝硬化成年患者。PEARL-Ⅱ试验为开放性对照研究,曾接受聚乙二醇干扰素与RBV联合治疗后的复发病例或有部分病毒学应答及无应答的病例。随机给予Viekira PakTM1片，并按体质量加服RBV(A组,n=91),而B组（n =95)为加服安慰剂替代RBV。治疗12周后,A组有3例,B组有4例未包括在意向治疗人群中,6例患者在治疗协议确定之前已使用非 Viekira PakTM方案治疗,且有3例是基因1b型CHC,第7例基因亚型未确定。经过修正意向治疗人群，A组总SVR为96.6%

85/88) ,95%CI=92.8%～100% ,其中，此前无应答的患者SVR为93.5%(29/31);有部分应答者为 96. 0% (24/25);复发者为100.0%(32/32)。B组总SVR为100%(91/ 91), 95%CI=95.9%～100%;其中，此前无应答的患者SVR为100.0%(32/32);有部分应答者为100.0% (26/26);复发者为100.0% (33/33)。PEARL-Ⅲ试验纳入HCV基因1b型419例患者（1b组）,PEARL-V试验纳入HCV基因 1a型305例患者（1a组）。进行随机双盲对照研究，比较Viekira PakTM及按体质量加服RBV与安慰剂替代RBV的疗效。两项试验的主要终点是治疗后12周SVR(HCV RNA<25U•mL-1),经过修饰意向治疗人群，加服RBV的1a组,SVR为97%(97/100), 95% CI =93.7%～100%;不加RBV的SVR

90.2%(185/205) 95% CI=86.2%～94.3%。加服RBV的1b组，SVR为99. 5%(207/209), CI=98.6%～100.0% ;不加 RBV的SVR为99.0%(207/209),95% CI=97.7%～100. 0%。1a组加服RBV与不加RBV 的SVR相差-6.8%,95%CI= -12.0%～-1.5%,超过10.5%的临界幅度,组间差异有统计学意义。1a组不加服RBV有16例病毒学失败,其中10例在治疗过程复发,10例在治疗后病毒反弹。1b组加服RBV与不加RBV的SVR相差-0.5%, 95%CI=-2.1%～1.15%,组间差异无统计学意义。

3.4 TURQUOISE-Ⅱ试验［1，6］ 纳入380例有代偿性肝硬化（Child-Pugh A),对未经治疗和曾用聚乙二醇干扰素加服RBV治疗失败的HCV基因1a和1b型患者,进行开放性试验,随机服用Viekira PakTM,与RBV联用，分别治12或24周。排除曾用Viekira PakTM或其他直接抗病毒药治疗方案的失败者。经12周治疗,于12周后随访，总SVR为91.8%(191/208),97.5% CI=87.6%～96.1%;经24周治疗,于12周后随访的总SVR为95.9%(165/172),(97.5% CI=92.6%～99.3%)。对于基因1a型患者12周治疗后，SVR为88.6% ,24周为94.2%;基因1b型患者12周治疗后,SVR为98.5%, 24周为100% ;其中，未经治疗者，12周后SVR为94.2% ,24周为94.6% ;经治疗后复发者治疗12周后，SVR为96.6% ,24周为100% ;有部分病毒学应答者治疗12周后,SVR为94.4% ,24周为100% ;无病毒学应答者治疗12周后,SVR为86.7% ,24周为95.2%。治疗12周后病毒失败或复发者为6.2% (13 /208),而治疗24周后的失败病例为2.3% (4/172);其中，治疗过程出现复发者,12周治疗组为 0.5% (1/208), 95%CI=0～1.4%,24 周治疗组为1.7%(3/172),95%CI=0%～3.7%;治疗12周后复发病例明显高于治疗24周，前者为5.9% (12/203),95%CI=2.7%～9.2%;后者为0.6%(1/164),95% CI=0%～1.8%。

4.适应证  适用于HCV基因1型CHC患者的治疗，包括有代偿肝硬化患者。不适用于失代偿肝病患者。

5.剂量和服药方法

5.1剂量   Viekira PakTM是固定剂量的复方速释薄膜包衣片，每片含奥比他韦12.5 mg、帕利普韦75 mg和RTV50 mg与达沙布韦250 mg速释薄膜包衣片共包装。推荐剂量为qm, po, Viekira PakTM两片和达沙布韦一片,bid (qm和qn)。服药时不考虑是否进餐及脂肪含量和热量。若与RBV联用，其推荐剂量则按体质量计算,患者≤75kg为1 000 mg•d-1,>75kg为1 200mg•d-1,分2次,与食物同服。

5.2疗程  基因1a型无肝硬化HCV患者,服Viekira PakTM加RBV治疗12周；有肝硬化HCV患者24周；基因1b型无肝硬化HCV患者，服Viekira PakTM治疗12周；有肝硬化HCV患者服Viekira PakTM加RBV治疗 12 周。

6.用药注意事项与警示

6.1增加丙氨酸氨基转移酶（ALT)升高的风险  服Viekira PakTM加或不加RBV治疗期间，约1%患者 ALT升高至>正常上限（ULN)的5倍。ALT升高无典型症状,在治疗前4周发生，继续治疗2～8周内开始下降。女性患者服用含炔雌醇药物，如口服复方避孕药,使用避孕贴片或避孕阴道环等，ALT升高更明显，开始治疗前必须终止避孕，治疗结束后约2周再恢复服避孕药。

6.2妊娠类别属B类  尚未对妊娠妇女服用Viekira PakTM进行充分和恰当地对照研究。妊娠期间只有明确需要才能服用Viekira PakTM,孕期妇女和女性伴侣已妊娠的男性患者，禁用Viekira PakTM与RBV联用的治疗方案。

6.3晡乳期妇女  尚不清楚Viekira PakTM的任何组分或其代谢物是否排入人乳汁中，曾在晡乳大鼠乳汁中观察到含有未变化的奥比他韦、帕利普韦及其水解物M13和达沙布韦等组分,但对晡乳幼畜无影响。晡乳期妇女是否服用Viekira PakTM或与RBV联用，应充分权衡对母亲临床治疗的需要和母乳喂养对婴儿的利弊。

6.4儿童用药   <18岁儿童患者服Viekira PakTM的安全性和有效性尚未确定,暂不推荐。

6.5老年患者用药  临床研究為65岁患者占总病例数的8.5%(174/2 053),与年轻患者比较，未观察到安全性和有效性有总体差别，老龄患者无需调整服药剂量,但不排除个别患者的敏感性较高。

6.6肝损伤患者  有轻度肝损伤（Child-Pugh A)患者无需调整剂量。HCV感染患者有中度肝损伤 (Child-Pugh B)最好不用 Viekira PakTM。严重（Child-Pugh C)肝损伤患者禁用Viekira PakTM

6.7肾损伤患者  轻度、中度或严重肾损伤患者中无需调整剂量。尚未对正在透析患者服用Viekira PakTM 的研究。

7. 不良反应  6项Ⅲ期临床试验，对超过2 000例患者接受Viekira PakTM治疗,加与不加服RBV治疗12周或24 周，进行安全性评价：SAPPHIRE-1和SAPPHIRE-Ⅱ是两项与安慰剂对照临床试验,纳入770例HCV患者评价Viekira PakTM与RBV联用与安慰剂比较的安全性，发生>10%的不良反应:皮肤瘙痒（16.9%与3.8%)、失眠（14.0%与7.6%)、腹泻（13.7%与7.0%)、乏力 (12.1%与3. 8%),两组差异有统计学意义（P < 0.05)。多数不良反应轻度。约2%患者发生严重不良事件，因不良反应终止治疗的患者<1% ,其中，用药组 0.6% (3/473),安慰剂组0.6% (1/158)。PEARL-Ⅱ,PEARL-Ⅲ和PEARL-IV等3项临床试验，分别有401和509例HCV患者,接受Viekira PakTM加与不加服RBV治疗12周，≥5%不良反应分别为疲倦(29.9% 与 26.5%)、头痛（24.4% 与 24.0%)、恶心(15.7%与8.4%)、皮肤瘙痒（15.7%与5.9%)、失眠 (12.2% 与 5.1%)、腹泻（8.7% 与 11.4%)。因不良反应终止治疗患者<1%。TURQUOISE-Ⅱ试验，纳入380例有代偿性肝硬化HCV患者，接受Viekira PakTM 加与不加服RBV治疗12周或24周，发生>10%的不良反应为疲劳（32.7%与46.5%)、头痛（27.9%与 30.8%)、恶心（17.8%与18.9%)、皮肤瘙痒（18.3%与18.7%)、失眠（15.4% 与 18.0%)、腹泻（14.4% 与16.9%)、乏力（13.9% 与12.8%)、皮疹（11.1% 与14.5%)、烦躁（7. 2%与12. 2%)、贫血（7.7% 与10.5%)、呼吸困难(5.8%与12.2%)等。

8.知识产权状态与国内外研究进展

Viekira PakTM除在美国和欧盟被批准上市，加拿大也批准临床使用，尚未查阅到在中国申请进口注册证及国内企业申请临床验证的信息。Viekira PakTM含有4种组分,有3种抗HCV药物,在美国申请16份专利均已授权,其中有4份专利未在中国申请相应专利；组合物和适应证专利US8188104、US8420596、 US8466159、US8492386 和 US8686026 专利期将于2029年3月17日～2032年9月4日期满，相应中国授权专利CN101842360、CN1011634-79、CN101163479、 CN102333772、CN103172620 和 CN103153988 将于2026年2月 21日至2031年10月12日期满。

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DOI 10． 3870 /yydb． 2015． 07． 041